Il trafficking intracellulare nello sviluppo e nella fisiopatologia del rene

Diverse malattie renali ereditarie, come la sindrome di Lowe (causata da mutazioni nel gene OCRL), la malattia di Dent (CLCN5), la malattia di Fabry (GLA) e la cistinosi (CTNS) sono caratterizzate da manifestazioni cliniche comuni. All'interno del rene, il difettoso riassorbimento da parte del tubulo prossimale di proteine, aminoacidi, vitamine e soluti è un segno distintivo comune di tali malattie, i cui meccanismi patogenetici sono lungi dall'essere completamente delucidati e compresi. La convergenza verso fenotipi clinici simili tra i pazienti con mutazioni in questi geni è associata al coinvolgimento di diversi processi biologici.  Questo evidenzia importanti questioni irrisolte come il motivo per cui il tubulo prossimale è così fragile e perché le mutazioni in quattro diversi geni con funzioni diverse portano a risultati clinici molto simili.
Poiché la maggior parte di questi geni che causano la malattia svolgono ruoli chiave in diversi rami del trafficking di membrana intracellulare (endocitosi, funzione lisosomiale, autofagia), studieremo il contributo di questi processi allo sviluppo e alla fisiopatologia del rene, combinando approcci di biologia dei sistemi, in vitro e in vivo.
Studieremo il modo in cui il sistema di trafficking di membrane è regolato durante lo sviluppo del rene, attraverso quali meccanismi regola la morfogenesi del rene e come e perché la deregolazione dei diversi passaggi del traffico delle membrane porta a simili alterazioni patologiche cellula-specifiche. L'obiettivo finale è quello di identificare meccanismi comuni deregolati che potrebbero rappresentare punti di intervento terapeutico. Inoltre, per decifrare profondamente la specificità sub-tissutale delle manifestazioni patologiche e sviluppare nuovi approcci farmacologici per le malattie genetiche del rene umano, sfrutteremo la tecnologia gold standard degli organoidi renali. Questi modelli saranno utilizzati per analizzare i programmi trascrizionali e traslazionali specifici delle cellule in condizioni fisiologiche e patologiche e saranno sfruttati in esperimenti di screening di farmaci e vettori virali, con l'obiettivo di aprire la strada a nuovi approcci terapeutici per le malattie genetiche del rene che sono attualmente incurabili.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.