Implicazioni neurocomportamentali dei disturbi da errori congeniti dell’immunità: un focus sulla sindrome WHIM

Questo progetto è stato approvato per il finanziamento - è ancora in corso la procedura di attivazione amministrativa.

Gli errori di immunità innati (IEI) sono disturbi genetici in cui il sistema immunitario non funziona correttamente, portando a frequenti infezioni. Tra le IEI, la sindrome WHIM (verruche, ipogammaglobulinemia, infezioni, e mielocatessi) è caratterizzata da infezioni ricorrenti causate da neutropenia grave, ipercellularità del midollo osseo e linfopenia più lieve, oltre che da osteoporosi e, più recentemente, da difetti cardiaci. La sindrome WHIM è causata da mutazioni autosomiche dominanti nel gene CXCR4 (un recettore coinvolto nella migrazione cellulare). Utilizzando un modello di topo della sindrome WHIM, abbiamo osservato difficoltà motorie e comportamenti ansiosi. Questi sintomi, presenti anche nei pazienti, erano precedentemente ritenuti secondari alle frequenti infezioni, ma la nostra ricerca dimostra che sono direttamente dovuti alle alterazioni cerebrali. Trattando questi topi con un farmaco antagonista di CXCR4, abbiamo corretto sia la struttura del cervelletto sia il comportamento degli animali, dimostrando che questi sintomi sono direttamente causati dalla mutazione nel cervelletto. Il nostro studio ha due obiettivi principali: (1) capire come la mutazione nel gene CXCR4 influenzi lo sviluppo cerebrale prima della nascita, tracciando lo sviluppo di specifici neuroni del cervelletto; (2) valutare come le infezioni ripetute, frequenti nei pazienti WHIM, peggiorino i loro sintomi. Esporremo quindi i topi WHIM a infezioni e studieremo i cambiamenti nel loro cervello e comportamento. Inoltre, analizzeremo dati clinici dei pazienti, risonanze magnetiche e valutazioni della salute mentale per capire come questi fattori si influenzino tra loro. Nel complesso, la nostra ricerca mira a collegare le mutazioni genetiche ai problemi comportamentali nella sindrome WHIM, per sviluppare trattamenti personalizzati per i pazienti.