In vivo and in vitro functional study of Tbx3, the gene mutated in the Ulnar Mammary Syndrome

Numerose malattie genetiche sono causate dalla mutazioni di geni dello sviluppo: in queste malattie (congenite) la formazione di specifiche parti e strutture del corpo e' anormale sin dalla nascita. Nella malattia Ulnare-Mammaria una delle due copie del gene TBX3 e' inattiva a causa di mutazioni, mentre l'altra copia resta normale. Questi pazienti mostrano anomalie del braccio e della mano e, nella donna, una mancanza quasi totale dello sviluppo del seno. Ci proponiamo di comprendere come TBX3 regola la crescita delle cellule mammarie mediante una combinazioni di metodi sperimentali, tra cui la generazione di un modello animale della malattia Ulnare-Mammaria. Nelle cellule mammarie coltivate ci proponiamo di alterare il livello di espressione di Tbx3 e osservare il comportamento (crescita, formazione di dotti, capacita' di produrre proteine del latte). Le cellule con espressione alterata di Tbx3 serviranno anche per cercare i geni "di secondo ordine", quelli cioe' che sono direttamente influenzati dalla mutazione di Tbx3. Questa ricerca e' essenziale per qualsiasi tentativo futuro di mettere a punto una terapia del tessuto mammario danneggiato, basandosi sull' idea di sfruttare la copia restante di TBX3 e potenziarne l'attivita' nei pazienti di malattia Ulnare-Mammaria .In parallelo, stiamo generando un modello animale della malattia, allo scopo di chiarire la sequenza esatta dei difetti cellulari e tissutali della ghiandola mammaria. Il modello verra' realizzato utilizzando una tecnica rigorosa (ricombinazione omologa) che consente l'introduzione di una mutazione del gene Tbx3 solamente nelle cellule mammmarie. Con queso modello saremo in grado di osservare e comprendere la genesi del difetto mammario e conoscere alcuni aspetti molecolari.