Innalzare i livelli di spastina mediante inibizione della sua degradazione: un possibile approccio terapeutico per la paraplegia spastica ereditaria (HSP)

La paraplegia spastica ereditaria (HSP) è una malattia neurodegenerativa, attualmente non curabile. Le mutazioni eterozigoti con perdita di funzione del gene SPG4, codificante l’enzima  spastina che taglia i microtubuli, sono la causa più comune di HSP. È stata dimostrato che un recupero dose-dipendente dei livelli di spastina è in grado di sopprimere i difetti nei neuroni dei pazienti con SPG4-HSP, fornendo la prova che approcci che mirano ad innalzare i livelli di spastina possono essere una strategia terapeutica.

Grazie al supporto di Telethon, abbiamo scoperto che la fosforilazione della spastina da parte della chinasi HIPK2 in S268 (pS268) ne promuove la stabilità prevenendo la sua poli-ubiquitinazione e la degradazione proteasomale dipendente dalla neddilazione. Abbiamo dimostrato che il targeting dell'asse HIPK2/spastin rappresenta una strategia per innalzare i livelli di spastina. In particolare, abbiamo identificato l’ MNL4924 come un farmaco promettente da convalidare ulteriormente in neuroni derivanti da pazienti e in vivo in modelli animali di SPG4-HSP.

Quindi, abbiamo in programma di caratterizzare 1) la via di degradazione della spastina identificando i fattori molecolari coinvolti ed esplorando il contributo della neddilazione e della pS268; 2) validare funzionalmente l'inibizione farmacologica della neddilazione indotta da MNL4924 come approccio terapeutico in vivo, e 3) investigare gli effetti di pS268 sulla struttura/funzione della spastina.

Il raggiungimento degli obiettivi di questo progetto migliorerà la comprensione della regolazione della spastina e fornirà evidenze che il ripristino dei livelli di spastina attraverso la specifica inibizione del sistema ubiquitina-proteasoma è potenzialmente una valida strategia terapeutica per l’SPG4-HSP.