La malattia di Nasu-Hakola (PLOSL): meccanismi cellulari della neurodegenerazione
- 3 Anni 2003/2006
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La malattia di Nasu-Hakola o osteodisplasia membranosa policistica con leucoencefalopatia sclerosante, PLOSL, distribuita in tutti i paesi del mondo, è unica tra le malattie genetiche a coinvolgere contemporaneamente due sistemi che siamo abituati a considerare lontani tra loro: le ossa, dove si formano cisti dolorose che possono portare a fratture, e il sistema nervoso centrale, dove ha luogo una lenta degenerazione che si manifesta con sintomi neurologici, tra cui convulsioni, comparsa di riflessi primari, atrofia cerebrale, accompagnati da disturbi psichici che portano alla demenza giovanile. Quest’ultima compare in genere tra i 30 e 50 anni di età. Studi recenti hanno portato alla identificazione di mutazioni bloccanti di due proteine di superficie cellulare note per funzionare insieme, il recettore TREM2 e la proteina di accoppiamento DAP12. E’ così divenuto possibile studiare, a livello molecolare e cellulare, il meccanismo attraverso il quale nascono le lesioni dei due organi e, in prospettiva, per sviluppare poi una terapia razionale della PLOSL.
Il nostro laboratorio ha ampia esperienza nello studio del sistema nervoso. I nostri risultati preliminari hanno dimostrato che, nell’uomo normale, TREM2 e DAP12 sono espresse non dai neuroni, cioè dalle cellule nervose propriamente dette, ma da una popolazione di cellule del cervello, la microglia, che si attiva in molte condizioni patologiche. Il nostro studio vuole chiarire in quale modo il difetto del sistema TREM2/DAP12, tipico del cervello dei pazienti di PLOSL, modifica il funzionamento della microglia e quello delle altre cellule del sistema nervoso che interagiscono con quest’ultima, gli astrociti ed i neuroni, fino a indurre la neurodegenerazione. Finora di questi meccanismi non si sa ancora nulla. A partire dai nostri risultati intendiamo quindi sviluppare le condizioni per identificare farmaci che possono proteggere i neuroni e ritardare o prevenire la comparsa dei sintomi neurologici e della demenza.
Pubblicazioni Scientifiche
- 2004 MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL
Enlargeosome, an exocytic vesicle resistant to nonionic detergents, undergoes endocytosis via a nonacidic route
- 2006 JOURNAL OF PHYSIOLOGY-PARIS
Non-secretory exocytoses in the brain
- 2009 JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
The surface-exposed chaperone, Hsp60, is an agonist of the microglial TREM2 receptor
- 2004 EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
Distribution and signaling of TREM2/DAP12, the receptor system mutated in human polycystic lipomembraneous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy dementia
- 2005 NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY
Opinion - Regulated exocytosis: new organelles for non-secretory purposes
- 2009 TRENDS IN CELL BIOLOGY
Shedding microvesicles: artefacts no more
- 2006 JOURNAL OF CELL SCIENCE
Macropinocytosis: regulated coordination of endocytic and exocytic membrane traffic events
- 2006 EMBO JOURNAL
Annexin2 coating the surface of enlargeosomes is needed for their regulated exocytosis
- 2005 NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE
Astrocytes, from brain glue to communication elements: The revolution continues
- 2008 JOURNAL OF CELL SCIENCE
The regulated exocytosis of enlargeosomes is mediated by a SNARE machinery that includes VAMP4
- 2006 NEUROSCIENCE
Triggering receptor expressed in myeloid cells 2 (TREM2) trafficking in microglial cells: Continuous shuttling to and from the plasma membrane regulated by cell stimulation
- 2007 TRAFFIC
Enlargeosome traffic: Exocytosis triggered by various signals is followed by endocytosis, membrane shedding or both
- 2005 JOURNAL OF NEUROSCIENCE
Key role of the postsynaptic density scaffold proteins shank and homer in the functional architecture of Ca2+ homeostasis at dendritic spines in hippocampal neurons