L’espressione controllata di Tbx1 durante lo sviluppo della faringe: un miglior modello murino della sindrome DiGeorge

La sindrome di DiGeorge (DGS) e’ una comune causa genetica di difetti cardiaci. I pazienti hanno spesso anche l’ipocalcemia (per difetti delle paratiroidi), e l’immuno-insufficienza (per anomalie del timo). Nei pazienti si riscontra spesso la mancanza (o delezione) di circa 25 geni da una copia del cromosoma 22. Il gene (o geni) la cui assenza causa la DGS e’ a tutt’oggi sconosciuto. Nel DNA del topo e’ stata creata un’anomalia genetica simile a quella della DGS. Quest’anomalia, detta Df1, coinvolge 18 geni sul cromosoma 16 del topo, identici ai geni umani mancanti nei pazienti. Topi portatori di Df1 hanno gli stessi difetti cardiaci visti nella DGS. Recentemente e' stato dimostrato che il gene Tbx1 e’ il responsabile dei difetti cardiaci osservati nei topi deleti Df1. L’assenza di una copia di Tbx1 causa i medesimi difetti cardiaci visti nei topi con Df1 e nei pazienti DGS. Tuttavia, nel topo con la delezione Df1 o con la delezione di una copia di Tbx1 non si ritrovano altri segni clinici visti nei pazienti umani, quindi sono modelli meno severi rispetto alla malattia umana. D’altra parte, l’assenza di entrambe le copie di Tbx1 causa gravi anomalie di sviluppo: si osserva l'assenza del timo e delle paratiroidi e difetti cardiaci simili ma piu’ severi di quelli visti nella DGS. Si pensa, quindi, che Tbx1 abbia molte funzioni durante lo sviluppo che non possono pero' essere studiate con i modelli attualmente disponibili. Lo scopo di questa proposta e’ di generare topi "ingegnerizzati" in cui l’espressione di Tbx1 si possa regolare dall’esterno tramite particolari farmaci. Tale studio permettera’ di capire quando e dove Tbx1 e’ necessario, e fornira’ dati importanti sullo sviluppo degli organi affetti dalla DGS, compreso il sistema cardiovascolare. Inoltre, i topi generati saranno modelli piu’ fedeli della DGS, facilitando quindi la comprensione della malattia umana.