Leucoencefalopatia megalencefalica con cisti subcorticali: studio della patogenesi molecolare e identificazione di bersagli terapeutici mediante la generazione di astrociti differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti.

La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti subcorticali (MLC) è una rara forma di leucodistrofia congenita ad esordio infantile per la quale non sono disponibili terapie specifiche. Lo scopo di questo progetto è di chiarire a livello molecolare la patogenesi della MLC e identificare bersagli molecolari verso i quali indirizzare trattamenti farmacologici. Questa malattia è caratterizzata da un decorso lento ma progressivo, associato a deficit motori e cognitivi ed epilessia. I sintomi spesso peggiorano a seguito di comuni infezioni o traumi e per la gestione dei pazienti è necessario un forte impegno da parte delle famiglie, delle strutture scolastiche e della società. Nella maggior parte dei pazienti sono state riscontrate mutazioni nel gene MLC1 che codifica una proteina altamente espressa nel cervello da cellule denominate astrociti, ma la cui funzione non è ancora conosciuta. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che la proteina MLC1 è coinvolta nella regolazione dei flussi ionici e nella risposta degli astrociti a stress osmotici e infiammatori. Partendo da queste conoscenze ci proponiamo di scoprire la funzione propria di MLC1 e di capire come le mutazioni a oggi identificate nei pazienti affetti da MLC ne alterino la funzionalità causando i danni cerebrali che caratterizzano la malattia. A questo scopo verrà generato un nuovo modello di malattia basato su cellule derivate da pazienti e la funzione di MLC1 verrà studiata mediante tecniche di biochimica, video imaging ed elettrofisiologia. Una volta identificata la funzione di MLC1 e caratterizzati gli effetti delle mutazioni che causano MLC, le nuove conoscenze potranno essere utilizzate per individuare molecole bersaglio e composti farmacologici in grado di ripristinare la funzione di MLC1 negli astrociti. I risultati di questo progetto contribuiranno allo sviluppo di terapie mirate al miglioramento delle condizioni di vita e alla cura delle persone affette da MLC.