L’impatto del deficit di SLC7A7 sul differenziamento e sulla funzione dei macrofagi nell’intolleranza alle proteine con lisinuria

Questo progetto è stato approvato per il finanziamento - è ancora in corso la procedura di attivazione amministrativa

L’intolleranza alle proteine con lisinuria (IPL) è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene SLC7A7. I pazienti con IPL presentano un difetto nel funzionamento del principale trasportatore di aminoacidi cationici sia nelle cellule intestinali e renali che in determinate cellule immunitarie, ossia i monociti/macrofagi. Di conseguenza, i pazienti con IPL manifestano sintomi intestinali e renali, oltre a gravi disturbi immunologici potenzialmente fatali, come la proteinosi alveolare polmonare e la linfoistiocitosi emofagocitica, anche nota come sindrome da attivazione macrofagica. I meccanismi cellulari e molecolari per cui i pazienti con IPL sviluppano tali complicanze non sono ben compresi, rendendo difficile trovare trattamenti efficaci. Nostri dati preliminari mostrano che i macrofagi dei pazienti con IPL hanno una risposta infiammatoria accentuata, legata all'attivazione di una via controllata da una proteina chiamata interferone-gamma (IFNγ). In questo progetto, ci proponiamo di: 1) confermare che la via dell'IFNγ e suoi geni associati siano iper-attivati nei macrofagi dei pazienti con IPL e comprendere le ragioni molecolari di questo fenomeno; 2) studiare come i cambiamenti nel metabolismo di questi macrofagi influenzino il loro comportamento e la loro funzione; 3) identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici oltre all'IFNγ. Obiettivo principale di questo progetto è dimostrare che l'IFNγ possa essere un promettente bersaglio per il trattamento della IPL. Per farlo, testeremo l'efficacia dell'emapalumab (un anticorpo che neutralizza l'IFNγ) e del ruxolitinib (un farmaco antinfiammatorio), nel ridurre l'attivazione anomala dei macrofagi IPL. Questi farmaci, già utilizzati con successo nel trattare altri disturbi immunitari simili, potrebbero offrire speranza per nuovi trattamenti per i pazienti con IPL.