Malattie correlate a CAG/poliglutamine – l’Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare: formazione di aggregati, neuriti distrofici, sopravvivenza neuronale

Lo scopo di questo progetto e' quello di analizzare l'effetto di una mutazione genica del recettore degli androgeni in una particolare forma di malattia neurodegenerativa dei motoneuroni. Tale patologia chiamata Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare o Sindrome di Kennedy e' relativamente rara, ma il tipo di mutazione identificato come responsabile della morte cellulare e' identico a quello osservato in una grande famiglia di malattie neurodegenerative chiamate Malattie da Triplette Ripetute (Triplet repeat diseases). Infatti la mutazione consiste nell'espansione di una sequenza genica CAG ripetuta, da cui origina una proteina con un tratto poliglutamminico allungato neurotossico. Il valore soglia patologico del tratto poliglutaminico e' di circa 40 poliglutamine. Verranno utilizzati modelli cellulari da noi gia' prodotti di motoneuroni immortalizzati in cui e' stato inserito il DNA della proteina mutata (il recettore degli androgeni). Gli studi saranno rivolti alla comprensione dei meccanismi responsabili delle alterazioni neuronali. In particolare verra' analizzato il meccanismo di formazione di aggregati intracellulari costituiti da un precipitato insolubile di proteina mutata, simili a quelli gia' descritti nella Malattia di Alzheimer, nel morbo di Parkinson o nelle malattie da prioni. Verra' inoltre studiata la presenza di neuriti distrofici, che rappresentano una tipica alterazione dovuta alla presenza del tratto poliglutaminico allungato e che potrebbero portare ad alterazione della funzionalita' assonale. Entrambi i parametri verranno analizzati in funzione dela mortalita' cellulare. L'effeto di vari trattamenti farmacologici, di composti neuroattivi (fattori di crescita), di antiossidanti (che rimuovono rdicali liberi) verranno valutati su tutti parametri sopracitati. Verra' infine studiato un vettore (ribozima intronico gruppo 1) capace di riparare la mutazione a livello cellulare.