Meccanismi di riattivazione del gene FMR1 ed analisi della patogenesi molecolare della sindrome X fragile: verso una terapia farmacologica

La sindrome del cromosoma X fragile è la forma più comune di ritardo mentale ereditario. La prevalenza dei maschi affetti nella popolazione è di circa 1 su 4000 e quella delle femmine portatrici sane, a rischio di avere figli affetti, di 1 su 250 o più. La sindrome è dovuta alla mutazione del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X. La mutazione consiste in una amplificazione e metilazione di una sequenza di DNA nel promotore del gene, che ne blocca l'espressione. Viene così impedita la produzione della proteina FMRP, nonostante la sequenza codificante del gene sia intatta. Possiamo dunque affermare che il gene non è rotto, ma soltanto spento. In precedenza abbiamo dimostrato che il gene mutato può essere riacceso in vitro trattando linee cellulari di pazienti X fragile con sostanze che rimuovono la metilazione e quindi il blocco del promotore. Abbiamo inoltre dimostrato che la regolazione dell'attività del gene FMR1 dipende non solo dalla metilazione del DNA, ma anche da modificazioni epigenetiche (reversibili) della struttura degli istoni, cioè delle proteine sulle quali si avvolge la doppia elica del DNA. Col progetto attuale ci proponiamo di approfondire lo studio dei meccanismi che regolano l'espressione del gene FMR1: a) analizzando in cellule staminali pluripotenti indotte (simili a cellule staminali embrionali) i fattori che nel corso dello sviluppo innescano le modificazioni epigenetiche responsabili del blocco dell'attività del gene FMR1; b) analizzando il ruolo di piccole molecole di RNA, notoriamente capaci di regolare l'attività genica; c) studiando l'effetto di nuovi farmaci, potenzialmente in grado di riattivare il gene FMR1. Il nostro obiettivo finale è quello di trasferire in vivo i risultati ottenuti in vitro, nella speranza che ciò possa portare ad una cura farmacologia efficace della sindrome. Abbiamo recentemente completato alcune sperimentazioni cliniche i cui risultati incoraggianti lasciano ben sperare per il raggiungimento di tale obiettivo.