Meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi dell’Ittiosi Lamellare: ruolo delle transglutaminasi

L'Ittiosi Lamellare (IL) è una malattia congenita dell'epidermide. E' ereditata con modalità recessiva, ed è caratterizzata dalla presenza di scaglie ipercheratotiche. La causa molecolare dell'IL è stata identificata in mutazioni nel gene che codifica per la transglutaminasi 1 (TGasi1). E' stato anche dimostrato, che l'IL è una malattia geneticamente eterogenea: infatti il "linkage" genetico è stato osservato oltre che con il cromosoma 14q11 (TGase1), anche con il cromosoma 2q33-35, 19 o in nessuno di questi. Questa osservazione suggerisce che altri geni debbano essere coinvolti nella patogenesi dell'IL come altre TGasi oppure i loro substrati specifici. Lo scopo di questo progetto di ricerca è di continuare lo studio dei meccanismi molecolari che sono alla base della patogenesi dell'IL attraverso la raccolta dei casi delle famiglie affette da IL e lo studio delle mutazioni. Inoltre utilizzeremo, come modello animale della malattia, topi transgenici in cui il gene della TGasi 1 e della TGasi2 è stato distrutto. Questo progetto verrà suddiviso in varie fasi: 1. Raccolta dei casi affetti da LI e studio di possibili nuovi geni coinvolti nella malattia; 2. Studio delle mutazioni e delle alterazioni biovchimiche che comportano; 3. Analisi biochimica dell'epidermide dei topi in cui i geni delle TGasi sono stati deleti; 4. Studio del ruolo delle delle nuove TGasi nel differenziamento epidermico e loro possibile coinvolgimento nell'IL; 5. Identificazione di agenti in grado di modulare l'attività o l'espressione delle TGasi, da provare utilizzando il modello animale dell'IL. Sebbene questo progetto di ricerca si focalizzi su una malattie genetica rara, lo studio dei meccanismi coinvolti nella patogenesi dell'IL aumenterà la conoscenza sul ruolo delle TGasi durante lo sviluppo e il differenziamento epidermico. Inoltre, attraverso l'utilizzazione del modello animale per l'IL, questo studio potrebbe aprire nuove strade per determinare nuovi approcci teraupetici.