Meccanismi molecolari dell’attivazione di NEMO e correlazione con la patogenesi dell’Incontinentia Pigmenti

L'Incontinentia Pigmenti (IP) é una patologia correlata ad alterazioni della via di trasmissione del segnale cellulare, denominata NF-kB. L'IP é una malattia con eredita’ legata al cromosoma X ed e’ letale nei maschi. Le femmine eterozigoti sopravvivono perche’ rendono inattivo il cromosoma X mutato. Esse, alla nascita, presentano alterazioni della pelle e frequentemente malformazioni a carico di occhi, denti e del sistema nervoso centrale. Il gene mutato nell'IP è NEMO che codifica per una proteina regolativa del complesso IKK essenziale per l’attivazione di NF-kB durante la risposta immune, la sopravvivenza cellulare e lo sviluppo del sistema nervoso. Il 60% delle pazienti IP presenta mutazioni che inattivano completamente la proteina NEMO. Mentre, mutazioni che riducono la funzione di NEMO causano due gravi patologie, clinicamente, ben distinte: Displasia ectodermica (EDA-ID) associata ad immunodeficienza in maschi, ed IP nelle femmine. Mutazioni di NEMO sono state identificate nel 70% delle pazienti IP. Il rimanente 30% dei casi IP può essere dovuto ad altre cause genetiche. Questo progetto si propone di contribuire alla comprensione degli effetti delle mutazioni di NEMO e dei meccanismi molecolari intracellulari che determinano l’attivazione di NF-kB. In particolare, lo scopo principale sarà studiare i difetti molecolari di NEMO nel sistema nervoso centrale. Ci proponiamo, quindi, di individuare ed estendere la conoscenza delle cause genetiche dell’IP e di caratterizzare nuove molecole coinvolte nell’attivazione di NF-kB per nuovi target terapeutici.