Meccanismi molecolari e approcci farmacologici per la mutazione PMP22-Ser72Leu che causa la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 3 – progetto in memoria di Claudia D’Ambrosio.

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Fall Seed Grant 2021 da Fondazione Telethon.

Le neuropatie di Charcot Marie Tooth (CMT) sono un gruppo di malattie rare del sistema nervoso periferico che interessano lo sviluppo e l’integrità della mielina, la guaina isolante che avvolge i nervi. Sebbene siano stati identificati diversi geni coinvolti in queste neuropatie, è ancora poco chiaro come essi causino la malattia e al momento non esistono terapie efficaci. Ad esempio, i meccanismi alla base della perdita della mielina e della degenerazione dei nervi, che sono i principali responsabili della disabilità dei pazienti, sono ancora sconosciuti. Alcune mutazioni della proteina della mielina periferica 22 (PMP22), come la sostituzione dell’amminoacido serina in posizione 72 con una leucina (PMP22-Ser72Leu), la sostituzione dell’amminoacido alanina in posizione 113 con una prolina (PMP22-Ala113Pro) e la sostituzione dell’amminoacido alanina in posizione 106 con una valina (PMP22-Ala106Val) causano una forma particolarmente grave della malattia, nota come CMT3 o sindrome di Dejerine-Sottas (DSS). Studi recenti del nostro gruppo e di altri suggeriscono che le mutazioni di PMP22 che causano DSS possono innescare una condizione di stress delle cellule e attivare meccanismi di risposta a tale situazione. L’attivazione di questi meccanismi può da un lato limitare il danno, ma dall’altro può alterare la vitalità della cellula e le sue normali funzioni. Per comprendere questi meccanismi e disegnare una terapia efficace, questo progetto si focalizzerà sullo studio dei sistemi cellulari che riproducono parzialmente la malattia umana. Grazie a questi modelli della DSS contiamo di migliorare la nostra conoscenza sui meccanismi alla base della malattia e di individuare possibili bersagli farmacologici. In parallelo, la valutazione clinica di pazienti con la mutazione Ser72Leu aiuterà a definire meglio la progressione della malattia e le basi molecolari identificate.