Meccanismo di azione del complesso CDK5:p25

La nostra ricerca si propone di comprendere i meccanismi che sottendono alla funzione di un complesso proteico la cui deregolazione è fortemente correlata con il manifestarsi del morbo di Alzheimer. Il complesso di nostro interesse è formato da due proteine, note con i nomi di CDK5 e p35, ed esiste esclusivamente nei neuroni del sistema nervoso centrale. CDK5 (in esteso, chinasi ciclina-dipendente 5) è un enzima, la cui attività consiste nell’aggiungere gruppi fosfato a proteine substrato. Questo processo, noto come fosforilazione, risulta generalmente nella modulazione della attività della proteina substrato, e può avere implicazioni fisiologiche assai rilevanti per la cellula. p35, invece, agisce come un attivatore di CDK5, e la sua presenza è essenziale perchè CDK5 possa espletare la propria funzione. Studi recenti hanno dimostrato che in condizioni di stress cellulare, come ad esempio condizioni di ipossia (ridotto afflusso di ossigeno), p35 viene processato da una proteasi (una specie di forbice molecolare) ad una forma di dimensioni ridotte nota come p25. Questa mantiene inalterata la capacità di attivare CDK5. Relativamente a p35, però, p25 è una proteina di maggiore stabilità, che si accumula nella cellula, con il risultato di una maggiore attività catalitica di CDK5. La conseguenza ultima di ciò è che l’attività di CDK5 risulta deregolata, un’azione che ha gravi effetti citotossici, che portano infine alla morte cellulare dei neuroni, una delle manifestazioni piu` chiare del morbo di Alzheimer. Il nostro scopo è quello di comprendere le basi molecolari del funzionamento del complesso CDK5:p25. I nostri studi si prefiggono di caratterizzare l’organizzazione spaziale delgi atomi che costituiscono il complesso proteico, utilizzando tecniche di cristallografia ai raggi X. Con questo approccio, speriamo di poter disegnare degli inibitori selettivi di CDK5, che permettano di bloccarne la funzione qualora se ne verificasse il malfunzionamento.