Meccanismo di inserimento nella membrana del reticolo endoplasmico di proteine ancorate da una coda carbossi-terminale: caratterizzazione di un nuovo meccanismo di biogenesi delle membrane e sue implicazioni per la fisiologia e la patologia cellulare.

Le cellule eucariotiche, di cui sono costituiti tutti gli organismi pluricellulari, sono caratterizzate dalla presenza di numerosi sottocompartimenti, o organelli, rivestiti di membrana, che sono necessari affinché si svolgano efficientemente le molteplici reazioni enzimatiche che sono alla base della vita. Ogni organello è dotato di un caratteristico corredo proteico che ne determina le proprietà funzionali. Tuttavia, la maggior parte delle proteine non sono sintetizzate all’interno dell’organello dove operano e devono quindi essere trasportate dal sito di sintesi al compartimento di destinazione. E’ questo il problema del cosiddetto traffico di proteine, il cui corretto svolgimento è cruciale per la biogenesi e la funzione degli organelli. Nell’era postgenomica, in cui vengono identificati con ritmo crescente geni responsabili per malattie ereditarie, sono state scoperte numerose mutazioni che alterano la localizzazione di proteine, causando malattie genetiche dovute a difetti nel traffico proteico. In questo progetto ci focalizzeremo su una proteina chiamata VAP-B, di cui una mutazione provoca una forma familiare di sclerosi laterale amiotrofica (ALS), la ALS8. In questa malattia, di cui le cause sono poco comprese, vi è una degenerazione selettiva dei motoneuroni con esito sempre fatale. Nella forma familiare ALS8, la proteina VAP-B, che normalmente è localizzato alle membrane del compartimento chiamato reticolo endoplasmico, viene a trovarsi in un sito intracellulare diverso, la cui natura è per ora sconosciuta. In questa ricerca, cercheremo di chiarire come proteine della membrana del reticolo endoplasmico simili a VAP-B raggiungano la loro destinazione, e quale sia il difetto che porta a una localizzazione errata della proteina VAP-B patogenica. Si prevede che il chiarimento del meccanismo patogenico di VAP-B possa portare a una migliore comprensione della forma più comune, sporadica, di ALS, e a nuove prospettive terapeutiche per queste terribili malattie.