Meccanismo di inserimento nella membrana del reticolo endoplasmico di proteine ancorate da una coda carbossi-terminale: caratterizzazione di un nuovo sistema di traslocazione e sue implicazioni per la fisiologia e patologia cellulare

Il Reticolo Endoplasmico (ER) e un compatimento intracellulare delimitato da membrana che gioca un ruolo fondamentale nella comunicazione tra le cellule e il mondo esterno. Immerse nella sua membrana vi sono molte proteine con importanti ruoli regolatori. Di rilevanza per il presente progetto sono 3 proteine dellER: il citocromo b(5), la proteina tirosina fosfatasi 1B (PTP-1B), e lenzima che coniuga lubiquitina 6 (UBC6). La prima ha dei ruoli cosi fondamentali nel metabolismo lipidico che la perdita della sua funzione e probabilmente letale; la seconda rimuove gruppi fosfato da una classe di recettori fosforilati, tra cui il recettore dellinsulina, causandone linattivazione; la PTP-1B e percio coinvolta nel diabete resistente allinsulina ed e considerata come possible bersaglio per la terapia di questa malattia; la terza, UBC6, e invece coinvolta nella degradazione delle proteine di membrana. UBC6 gioca un ruolo nella degradazione della proteina CFTR, la proteina codificata dal gene della Fibrosi cistica, e potrebbe quindi avere un ruolo nella patogenesi di questa grave malattia genetica. Le 3 proteine studiate in questo progetto hanno in comune la loro particolare disposizione nella membrana, ragion per cui sono stata chiamate proteine ad ancora C-terminale: consistono in una porzione citoplasmatica, che contiene il sito attivo enzimatico, ancorata al doppio strato fosfolipidico tramite una corta sequenza idrofobica carbossi (C)-terminale. Benche molte informazioni dettagliate siano disponibilie su come la membrana dellER inserisce la maggior parte delle proprie proteine, sorprendentemente poco e conosciuto sul processo di inserzione delle proteine con ancora C-terminale. Qui ci proponiamo di studiare il meccanismo di inserzione e di degradazione delle proteine di questa classe, e cosi facendo di acquisire conoscenze su una funzione basilare dellER e sulla biologia di proteine che giocano un ruolo nella patogenesi di malattie genetiche.