Modelli cellulari ed animali per l’identificazione dei meccanismi di patogenesi in malattie cistiche renali associate a mutazioni di uromodulina

L’insufficienza renale cronica colpisce 2 persone su 1000 ed è una condizione caratterizzata da una riduzione delle capacità di filtrazione del rene, che si instaura in maniera progressiva e irreversibile. Tra le sue cause piu’ comuni vi sono le malattie renali caratterizzate dalla presenza di cisti, dilatazioni dei tubuli renali piene di liquido. La malattia cistica della midollare, la nefropatia iperuricemica ereditaria giovanile e la glomerulonefrite cistica sono malattie ereditarie causate dalla presenza di mutazioni nel gene che codifica l’uromodulina, la proteina piu’ abbondante presente nelle urine. Prima di essere secrete, le proteine devono essere correttamente ripiegate in un comparto cellulare detto reticolo endoplasmatico. Se hanno un difetto tale da impedirne la corretta conformazione vengono degradate. Tuttavia, in situazioni patologiche formano accumuli all’interno della cellula che possono portare alla morte cellulare. Abbiamo osservato che l’uromodulina mutata e’ trattenuta all’interno del reticolo endoplasmatico e che nelle cellule renali dei pazienti si osservano accumuli di uromodulina. Questi dati ci fanno ipotizzare che le mutazioni causino un difetto di ripiegamento di uromodulina e che questo possa portare a morte delle cellule del tubulo renale con un danno progressivo per la funzionalita’ del rene. Nel nostro progetto ci proponiamo di studiare quali sono i meccanismi che portano all’accumulo di uromodulina mutata e come la cellula risponde a tali accumuli. Per tale scopo useremo cellule epiteliali renali che esperimono uromodulina ed inseriremo il gene difettoso. Abbiamo inoltre generato un topo che esprime la proteina mutata per seguire le conseguenze fisiologiche della sua espressione. L’identificazione dei meccanismi che portano allo sviluppo della malattia e’ il primo passo verso il possibile sviluppo di una terapia per queste malattie al momento incurabili se non con dialisi e trapianto di rene.