Modulazione della sintesi di ATP in cellule contenenti la mutazione nel gene dell’ATPasi6 (NARP) attraverso l’uso di agenti antiossidanti

Fra i diversi tipi di disordini metabolici ereditari le malattie mitocondriali sono le piu frequenti con unincidenza di circa 1 su 10.000 nati. Le malattie mitocondriali sono normalmente causate da alterazioni nel meccanismo della fosforilazione ossidativa la via finale di produzione di una delle principali risorse di energia della cellula, la molecola di ATP. Fra le diverse strutture cellulari i mitocondri sono organelli particolari in quanto posseggono un loro proprio DNA (mtDNA). Recentemente piu di 100 mutazioni a livello del DNA mitocondriale sono state associate a patologie umane. Una mutazione relativamente frequente e la T8993G nel gene dellATPasi6, associata con la sindrome NARP (Neuropatia, Atassia, Retinite Pigmentosa).Questo progetto si basa su risultati preliminari ottenuti da studi condotti su un modello di culture cellulari, il sistema dei cibridi, nel quale i mitocondri del paziente con la sindrome NARP vengono fusi con una linea cellulare immortalizzata e priva di mitocondri propri.Abbiamo trovato che questa mutazione causa un aumento delle specie reattive tossiche dellossigeno e del pH mitocondriale, con conseguente disfunzione mitocondriale, e che gli agenti antiossidanti migliorano la fosforilazione ossidativa.In questo progetto ci proponiamo di ampliare questi studi, di confermarli nelle cellule provenienti direttamente dai pazienti e di paragonare i risultati ottenuti sui NARP con quelli di altre mutazioni nel mtDNA.Cercheremo di dimostrare che e possibile contrastare i meccanismi patologici che portano a difetti del meccanismo della fosforilazione ossidativa e modulare lenergia metabolica usando agenti antiossidanti.