Modulazione farmacologica del trasporto di ioni per trattare il difetto di base della fibrosi cistica  

La fibrosi cistica (CF), una delle malattie genetiche più frequenti, è causata dalla perdita di funzione di CFTR, una proteina di membrana che media il trasporto di cloruro e bicarbonato negli epiteli di diversi organi.  La perdita di funzione di CFTR colpisce più organi, ma la malattia polmonare risultante è la causa principale di morbilità e mortalità nella FC.  La mancanza di CFTR compromette le difese naturali innate delle vie respiratorie causando infezioni batteriche e accumulo di muco.
Questo difetto di base nella FC può essere preso di mira con strategie farmacologiche.  A seconda del tipo di mutazioni, l'attività della CFTR può essere ripristinata con farmaci specifici chiamati correttori e potenziatori. 
Il mio gruppo di ricerca è stato particolarmente attivo nella ricerca di correttori e potenziatori efficaci per trattare il difetto di base della FC.  In collaborazione con il Prof. Alan S. Verkman (University of California San Francisco) abbiamo sviluppato metodi ad alta produttività che sono stati successivamente utilizzati per vagliare ampie librerie chimiche.  Con questa strategia, sono state trovate diverse molecole attive.  Lo screening high-throughput ha anche permesso l'identificazione di inibitori CFTR potenti e selettivi (per esempio CFTRinh-172).
Ho anche collaborato con un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Tiziano Bandiera all'Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) per trovare nuovi correttori CFTR.  Il progetto, sostenuto dalla Fondazione Italiana Fibrosi Cistica (FFC), ha portato alla scoperta del correttore ARN23765, dotato di potenza picomolare.
Il difetto di base della FC può essere potenzialmente corretto colpendo altre proteine. Questo è particolarmente importante per i pazienti FC che portano mutazioni "undruggable", cioè insensibili a potenziatori e correttori.  Ci concentriamo su due proteine: TMEM16A, un secondo tipo di canale del cloruro, e ATP12A, una pompa protonica. L'attivazione farmacologica di TMEM16A potrebbe superare la secrezione anionica difettosa nella FC. Mentre l'inibizione farmacologica di ATP12A potrebbe prevenire l'acidificazione che si verifica nelle vie aeree della FC.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.