Modulazione farmacologica della sintesi di mielina e del citoscheletro cellulare quale strategia terapeutica per la neuropatia di tipo CMT4B caratterizzata da mielina aberrante.  

Le neuropatie di Charcot-Marie-Tooth (CMT) rappresentano un gruppo molto ampio di malattie ereditarie con un’incidenza di 1 su 2500 individui. Esse sono caratterizzate da debolezza e atrofia muscolare progressive con un’età di esordio generalmente compresa tra la prima e seconda decade di vita. Tra le diverse forme di CMT, CMT4B1 è una neuropatia demielinizzante molto severa con esordio nell’infanzia, caratterizzata da outfoldings di mielina, una forma degenerativa di mielinizzazione. Queste alterazioni non sono solo presenti in CMT4B1 ma anche in altre forme di CMT quali CMT4B2, B3, CMT4C e CMT4H. Il nostro gruppo ha dimostrato che la mancanza di MTMR2 (Myotubularin-related) è causa della neuropatia CMT4B1. MTMR2 è una proteina fosfatasi che agisce su un particolare tipo di fosfolipidi, i fosfoinositidi, importanti regolatori del traffico di membrana, un processo biologico fondamentale soprattutto nella cellula di Schwann che produce mielina nel sistema nervoso periferico. Negli anni, il nostro gruppo ha anche contribuito a sviluppare diversi modelli di CMT4B1 fondamentali per comprendere le basi patogenetiche di queste neuropatie.
Più recentemente, abbiamo dimostrato che MTMR2, attraverso la sua attività enzimatica, controlla la dinamica del citoscheletro cellulare e la sintesi di membrana, necessari per la crescita della mielina stessa. In questo progetto ci proponiamo di validare a livello preclinico strategie terapeutiche basate sull’uso di alcuni composti, già utilizzati sull’uomo, che mirano a ripristinare questi meccanismi alterati nelle cellule di Schwann CMT4B1. Useremo sia modelli della neuropatia di CMT4B1 che di CMT4B2.