Modulazione pre- e post-sinaptica di ADAM10 ed il suo impatto sulle disfunzioni della via cortico-striatale nella Malattia di Huntington

La corea di Huntington è una malattia del cervello di origine ereditaria ed una delle sue principali caratteristiche è la disfunzione della via cortico-striatale, uno dei più importanti circuiti del cervello. Identificare farmaci che ne ripristinino il corretto funzionamento è uno dei principali obiettivi della ricerca su questa malattia. E’ noto che l’espressione selettiva della proteina huntingtina mutata nei neuroni corticali altera la funzionalità del circuito e lo stato dei neuroni striatali. Il “danno corticale” indotto dalla proteina mutata è quindi sufficiente a scatenare la patologia. Questo progetto si focalizza su un enzima critico per la funzionalità sinaptica chiamato ADAM10. La sua attività aumenta nel cervello Huntington e ciò contribuisce a danneggiare le sinapsi. La nostra ipotesi è che l’aumentata attività dell’enzima sia particolarmente dannosa in corteccia. Ricostruiremo in vitro il circuito cortico-striatale e somministreremo un inibitore dell’enzima solo ai neuroni corticali per valutare se questo trattamento sia in grado di prevenire difetti di circuito e atrofia dei neuroni striatali. Questo ci permetterà di capire se ADAM10 è una molecola implicata nel danno corticale osservato nella malattia di Huntington. Se così fosse si potrebbero sviluppare strategie terapeutiche specificatamente mirate alla corteccia e basate sull’inibizione di ADAM10.