Molte gravi malattie neurodegenerative sono causate da mutazioni nei geni mitocondriali per tRNA. Alcuni fattori della sintesi proteica mitocondriale codificati dal nucleo possono alleviare o “curare” i difetti respiratori dovuti a tali mutazioni

I mitocondri sono organelli cellulari deputati alla respirazione ed alla fosforilazione ossidativa; rappresentano quindi le centrali energetiche della cellula. Contengono un proprio DNA ed un proprio macchinario per la sintesi proteica, in parte codificato dal mtDNA stesso ed in parte da geni nucleari. Un funzionamento difettoso dei mitocondri può dunque essere prodotto da mutazioni mitocondriali o nucleari dando origine a malattie ereditarie estremamente gravi che causano in genere processi degenerativi in vari tessuti soprattutto neuromuscolari. Buona parte di queste patologie è dovuta a mutazioni nei tRNA mitocondriali. Nel mtDNA esistono però spesso anche sostituzioni di basi prive di significato patologico e non sempre facili da distinguere da quelle responsabili di malattie gravi. Questa distinzione è di grande importanza per poter predire gli effetti di una data sostituzione di base. Nel corso di un precedente programma abbiamo mostrato la possibilità di inserire in lievito mutazioni nei tRNA, equivalenti a quelle che provocano nell’uomo malattie mitocondriali ed abbiamo registrato la presenza di gravi difetti della funzionalità mitocondriale. Abbiamo poi osservato che i difetti mitocondriali prodotti da mutazioni nei tRNA possono essere alleviati o corretti da una maggior quantità (sovraespressione) di fattori nucleari che intervengono nella sintesi proteica mitocondriale, interagendo con i tRNA mutati e probabilmente correggendone i difetti di struttura. E’ in questa direzione che vogliamo sviluppare il presente programma nella speranza di chiarire il meccanismo della correzione dei difetti e gli aspetti regolativi che sono alla base della espressione dei geni che alleviano i difetti stessi. Questi studi potrebbero aprire interessanti prospettive terapeutiche per queste malattie, per cui non esiste alcuna terapia efficace.