Morte dei motoneuroni nell’Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare: dai meccanismi molecolari ai potenziali approcci terapeutici

L'Atrofia Muscolare Spinale e Bulbare (SBMA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva di specifici neuroni, chiamati motoneuroni, responsabili della contrazione dei muscoli che controllano movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. La malattia si manifesta con una paralisi progressiva che coinvolge i muscoli volontari, con esito fatale in pochi anni dalla comparsa dei sintomi. Dal punti i vista molecolare, la SBMA è una malattia ereditaria dovuta ad una mutazione del gene che codifica per il recettore degli androgeni (AR). Recentemente sono stati prodotti modelli animali e cellulari di SBMA che hanno permesso di determinare che la neurotossicità dell'AR mutato può essere modulato dall'attivatore endogeno testosterone; questo ha indicato nuove vie terapeutiche per trattare la malattia. Avvantaggiandosi di questo aspetto particolare della SBMA, è stato dimostrato che i neuroni vulnerabili contengono aggregati di proteine anomale la cui formazione è indotta dal testosterone ed il cui accumulo può provocare malfunzionamento e quindi morte dei neuroni stessi. Si può quindi ipotizzare che nella patologia siano implicate alterazioni dei meccanismi che normalmente presiedono alla degradazione delle proteine intracellulari (proteolisi). In questo studio ci proponiamo quindi di verificare se la degenerazione dei motoneuroni nella SBMA è legata ad un deficit nella degradazione proteica analizzando l’attività di due sistemi proteolitici intracellulari: il proteasoma e il sistema autofagosoma/lisosomi. Considereremo inoltre altri meccanismi dannosi, come ad esempio le alterazioni del trasporto attivo nei processi neuronali o il coinvolgimento del muscolo nella malattia. Infine, cercheremo di ridurre i livelli intracellulari dell'AR neurotossico attraverso lo studio della regione promotore del gene che controlla l'espressione dell'AR.