Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON): indagine sistematica del deficit energetico e dello stress ossidativo, e loro influenza sulla morte cellulare

La LHON e’ una malattia genetica trasmessa esclusivamente dalle donne, dovuta ad un difetto nel DNA mitocondriale, che e’ ereditato per via materna. La malattia e’ caratterizzata da una rapida perdita della visione che colpisce prevalentemente i maschi in eta’ giovanile-adulta. In pochi mesi il nervo ottico si atrofizza irreversibilmente, con il risultato di un un grave deficit visivo permanente. La maggioranza dei pazienti presenta una delle mutazioni causative identificate del DNA mitocondriale (nelle posizioni 11778, 3460, 14484, 14459). Queste mutazioni colpiscono parti diverse di uno stesso enzima, definito come complesso I. Il complesso I e’ un’ importante componente della catena respiratoria mitocondriale, il processo metabolico attraverso cui viene prodotta la maggior parte dell’ ATP cellulare, indispensabile fonte di energia che la cellula utilizza per le sue funzioni vitali. Nonostante il difetto genetico della LHON sia noto da anni, il meccanismo attraverso cui la malattia colpisce specificamente il nervo ottico e’ ancora poco chiaro e non c’e’ terapia disponibile per questi pazienti. Le due ipotesi maggiori puntano da un lato su un deficit energetico, d’altro sul possibile incremento della produzione di fattori tossici noti come radicali dell’ ossigeno, entrambe plausibili conseguenze della disfunzione del complesso I. Questo progetto si propone di studiare queste ipotesi, non reciprocamente esclusive, sia direttamente sui pazienti che utilizzando linee cellulari derivate dai malati. Lo studio del contributo di queste due ipotesi alla morte cellulare dovrebbe rendere possibile la messa a punto di terapie correttive questo difetto metabolico. La disfunzione del complesso I, e piu’ in generale della catena respiratoria mitocondriale, non sono limitate alla LHON, ma hanno un interesse molto piu’ vasto, dato il crescente numero di malattie neurodegenerative che sembrano essere associate a questa disfunzione metabolica, come la malattia di Parkinson.