Nuovi approcci farmacologici per aumentare i livelli di corpi chetonici nei pazienti con deficit del trasportatore GLUT1

L'obiettivo del progetto è identificare nuove terapie per migliorare la salute e la qualità della vita di pazienti con sindrome da deficit di GLUT1 (GLUT1 DS). Questa sindrome è determinata da mutazioni nel gene codificante GLUT1, un trasportatore per il passaggio di glucosio nel cervello per fornire l'energia necessaria. I pazienti affetti da queste mutazioni soffrono di disturbi neurologici quali epilessie e movimento scoordinato. L'unico trattamento disponibile è la dieta ricca in grassi e povera in carboidrati, che consente la produzione di corpi chetonici, la fonte alternativa di energia del cervello. Questa dieta, nota come "dieta chetogenica", limita la scelta di ingredienti per evitare l'aumento della concentrazione di glucosio nel sangue. La produzione di corpi chetonici aumenta fisiologicamente nel digiuno ed è regolata da recettori chiamati peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs), che possono essere considerati "interruttori molecolari" in grado di regolare funzioni biologiche specifiche. Anche fibroblast growth factor 21 (FGF21) stimola la produzione di corpi chetonici agendo da "molecola segnale" su specifiche funzioni fisiologiche. Gli obiettivi specifici del progetto sono: 1. verificare se l'attivazione dei PPAR con molecole specifiche o la somministrazione di FGF21 a modelli sperimentali di GLUT1 DS aumenti la produzione di corpi chetonici e 2. valutare gli effetti di queste molecole su funzioni neurologiche nel deficit di GLUT1. Questi risultati possono fornire la prova per nuovi trattamenti per ridurre i sintomi della malattia e alleviare la stringenza della dieta chetogenica. E' da notare che i farmaci ipolipidemizzanti "fibrati" attivano selettivamente PPAR, sono stati prescritti ad un elevato numero di pazienti nel mondo ed hanno un profilo di sicurezza elevato. Il valore aggiunto di questo progetto è pertanto la potenziale vicinanza ad una nuova terapia con farmaci che sono già stati caratterizzati.