Nuovi approcci terapeutici guidati dalla strutture proteica per la distrofia muscolare oculofaringea e patologie correlate

La distrofia muscolare oculofaringea (OPMD) è una malattia genetica associata a debolezza muscolare e compromissione funzionale primariamente di alcuni muscoli della faringe, della faccia, e degli arti, e che conduce all'insorgenza tardiva e progressiva di abbassamento delle palpebre, paralisi oculare, gravi difficoltà a deglutire e a parlare, associati a gradi variabili di compromissione motoria dovuta al coinvolgimento della muscolatura prossimale degli arti. Questa patologia dipende da mutazioni genetiche del gene chiamato PABPN1. Nelle persone affette da OPMD, la proteina PABPN1 prodotta dal gene con la mutazione contiene una catena eccessivamente lunga formata da un solo aminoacido, l'alanina. Questa espansione della catena di alanina è detta "polialanina" o "poly". L'espansione di polyA è tossica soprattutto per le cellule di alcuni muscoli, causando così la distrofia muscolare OPMD. Al momento non esistono terapie che possano correggere la causa della malattia o che possano limitare la tossicità della proteina PABPN1 mutata. La comprensione dei meccanismi tramite i quali la proteina mutante danneggia le cellule muscolari è molto importante per trovare cure efficaci per la OPMD. Iniziamo ad avere evidenza che la proteina PABPN1 mutante potrebbe danneggiare le cellule dei pazienti attraverso l'aggrovigliamento delle polialanine in matasse chiamate "coiled coils". Queste matasse aggrovigliate intrappolano la proteina PABPN1 in aggregati, e questo sembra essere una causa importante di tossicità per le cellule muscolari. La nostra ricerca mira quindi a trovare dei farmaci capaci di bloccare la formazione di queste matasse di proteine, prevenendo così il danno alle cellule muscolari. Questi farmaci potrebbero allora essere usati per trattare, o prevenire, la OPMD nelle persone portatrici della mutazione che causa questa patologia debilitante.