Nuovi approcci terapeutici per il trattamento dei disturbi da accumulo lisosomiale, identificazione di nuovi biomarcatori per la malattia di Pompe e altri approcci innovativi per il trattamento della LSD

Nuovi approcci terapeutici per il trattamento dei disturbi da accumulo lisosomiale
Abbiamo esplorato la fattibilità di approcci terapeutici per i disturbi da accumulo lisosomiale utilizzando chaperoni farmacologici. La terapia farmacologica con chaperoni si basa sull'uso di ligandi per prevenire il misfolding e la degradazione delle proteine mutate. Abbiamo fornito dati a sostegno dell'uso della terapia farmacologica con chaperoni nella malattia di Pompe, una rara miopatia metabolica, dovuta al deficit di alfa-glucosidasi acida, e nella malattia di Fabry, una malattia ereditaria X-linked dovuta al deficit di alfa-galattosidasi A che è associata a manifestazioni progressive e pericolose per la vita. Abbiamo anche fornito la prova che i chaperoni sono in grado di migliorare l'efficacia dell'alfa-glucosidasi ricombinante usata per la terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Pompe con un effetto sinergico. Abbiamo tradotto i nostri studi preclinici in questa sinergia in una sperimentazione clinica e stiamo sviluppando questa ricerca per fornire una nuova terapia per questo disturbo. Stiamo anche lavorando all'identificazione di nuovi chaperoni farmacologici allosterici. I chaperoni allosterici migliorano la stabilità fisica degli enzimi bersaglio senza interrompere la loro attività catalitica. Abbiamo dimostrato che la N-acetilcisteina è un nuovo chaperone allosterico per l'alfa-glucosidasi e attualmente stiamo studiando altre molecole con proprietà di chaperone.

Identificazione di nuovi biomarcatori per la malattia di Pompe
L'identificazione dei biomarcatori delle condizioni del paziente e della risposta alle terapie è un problema importante nella gestione dei rari disturbi muscolari cronici. Le misure cliniche attualmente disponibili per la malattia di Pompe sono generalmente specifiche per sottoinsiemi di pazienti, richiedono competenze mediche specifiche e la collaborazione del paziente, e possono essere influenzate dalla varianza inter e intra-investigatore. Abbiamo già identificato diversi micro-RNA come potenziali biomarcatori per la malattia di Pompe che possono essere utili per monitorare la gravità e la progressione della malattia e gli effetti dei trattamenti. Ora stiamo estendendo la ricerca di ulteriori biomarcatori utilizzando approcci metabolomici e proteomici.

Altri approcci innovativi per il trattamento della LSD
Eventi secondari multipli e diversi sono attori importanti nella cascata patogenetica delle malattie da accumulo lisosomiale. Attualmente stiamo concentrando i nostri studi sulla caratterizzazione di questi eventi secondari (con particolare attenzione all'autofagia e allo stress ossidativo), e sulla manipolazione di questi eventi come ulteriore strategia terapeutica.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.