Nuovi approcci terapeutici per prevenire la cecità nella sindrome di Wolfram

La sindrome di Wolfram 1 (WS1) è una malattia genetica rara e multisistemica. Nella maggior parte dei casi il primo segno clinico è lo sviluppo del diabete durante l'infanzia, seguito da atrofia ottica che porta a una progressiva perdita della vista nell'adolescenza, fino alla cecità in età adulta. Mentre i sintomi del diabete sono clinicamente trattabili con terapie antidiabetiche, attualmente mancano terapie per arrestare o ritardare la perdita della vista. L'atrofia ottica è causata dalla perdita selettiva delle cellule gangliari retiniche (RGC) e dei loro assoni nel nervo ottico, con un modello di degenerazione che interessa principalmente la parte centrale del tratto ottico piuttosto che la periferia ed è accompagnato da diversi gradi di demielinizzazione. Il gene mutato nella WS1 (Wfs1) codifica per Wolframin, una proteina multi-transmembrana residente nel reticolo endoplasmatico. Abbiamo recentemente dimostrato che la degenerazione delle RGC è innescata da disfunzioni nelle cellule gliali circostanti, che compromettono il trasferimento di molecole energetiche necessarie per la sopravvivenza e la funzione delle RGC. Sulla base di queste nuove conoscenze, abbiamo disegnato due nuovi approcci terapeutici da testare nei topi mutanti Wolfram. Nel primo, sfrutteremo nuove formulazioni dietetiche concepite per incrementare il metabolismo energetico delle RGC, promuovendone quindi la loro funzione e la sopravvivenza. Nel secondo, abbiamo progettato diverse strategie di terapia genica per esprimere una copia funzionale del gene Wfs1 in varie cellule retiniche, al fine di definire un approccio ottimale per proteggere e mitigare la perdita della vista in WS1.