Patogenesi del deficit primario e secondario di coenzima Q

Il deficit di coenzima Q (CoQ) è una grave, spesso fatale, malattia genetica mitocondriale causata della carenza di una piccola molecola essenziale per il funzionamento della catena respiratoria, il processo con cui i mitocondri producono energia per le attività della cellula. La malattia si può manifestare in tre forme che colpiscono prevalentemente i reni, il cervelletto (quindi l’esecuzione e la coordinazione dei movimenti) oppure i muscoli, ed è dovuta a mutazioni nei geni coinvolti nella produzione di CoQ (deficit primitivo) oppure ad alterazioni in altri geni non correlati alla produzione di questo coenzima (deficit secondari). In generale, i pazienti possono essere curati somministrando loro CoQ: la terapia, se intrapresa precocemente, è risolutiva in buona parte dei casi di deficit primitivo, mentre è utile (ma non risolutiva) nei deficit secondari. Era già noto che in molti casi di alterazioni del processo della catena respiratoria ci fosse anche carenza nella produzione di CoQ, ma il motivo non è ancora stato chiarito. Sulla base di nostri studi precedenti, in cui abbiamo dimostrato che nelle cellule dei mammiferi gli enzimi che producono il CoQ sono organizzati in un complesso (QBC), questo progetto di ricerca vuole dimostrare che il complesso QBC interagisce fisicamente con gli enzimi della catena respiratoria e che questa interazione è essenziale per un’efficiente produzione di CoQ. Per confermarlo sarà necessario caratterizzare la struttura del complesso QBC e le sue interazioni con altre proteine mitocondriali, sviluppare modelli semplici per comprendere i meccanismi che causano sia i deficit primitivi che secondari di CoQ, sviluppare nuovi approcci terapeutici che vadano ad integrare le terapie sostitutive a base di somministrazione di CoQ già utilizzate in clinica. Infine ci proponiamo di scoprire i fattori genetici che possono predisporre i pazienti a sviluppare deficit secondario di CoQ. Nel complesso questo progetto aumenterà le nostre conoscenze riguardo una via metabolica fondamentale, ma avrà anche un enorme impatto sulla cura dei pazienti perché le informazioni ottenute miglioreranno il nostro modo di trattare i pazienti con carenza di CoQ e ci aiuterà a identificare quegli individui a rischio di sviluppare i deficit secondari e che quindi potrebbero trarre i maggiori benefici dal trattamento.