Patogenesi della Malattia di Wilson: i meccanismi molecolari della veicolazione di ATP7B nel mantenimento dell’omeostasi di Rame

Negli ultimi anni, è stato chiaramente dimostrato che diverse malattie genetiche si manifestano a causa di mutazioni geniche. Esse non permettono alla proteina risultante di raggiungere il compartimento intracellulare, all'interno del quale svolgerebbe la propria funzione fisiologica. Uno di questi geni, ATP7B, codifica per una proteina fondamentale per la regolazione dei livelli di Rame (Cu) all'interno dell'organismo. Fisiologicamente, negli epatociti, la proteina ATP7B, appena sintetizzata, viene trasportata ai suoi siti funzionali mediante un sistema di organelli membranosi del "pathway secretorio". In questi compartimenti, essa ha il compito di rimuovere gli eccessi di Cu proveniente dalla dieta, espellendolo attraverso la membrana delle cellule epatiche, all'interno dei dotti biliari. Mutazioni a carico di ATP7B, ostacolano il corretto iter di questa proteina, e di conseguenza, si osserva un forte accumulo di Cu all'interno degli epatociti. Tutto ciò, porta all'insorgenza della Malattia di Wilson, la quale è letale (se non opportunamente curata) e si manifesta attraverso anomalie epatiche, neuro degenerazione e disturbi psichiatrici, inclusi depressione e psicosi. Dal momento che la "loss of function" dei più frequenti mutanti di ATP7B è causata da una consistente mis-localizzazione nella cellula, ci si aspetterebbe che la correzione del loro traffico e della loro veicolazione agli appropriati compartimenti intracellulari, apporterebbe un beneficio alla stragrande maggioranza dei pazienti affetti da Malattia di Wilson. Ad ogni modo, non si conoscono ancora i meccanismi di trasporto di ATP7B e di come questi ultimi sono influenzati dalle mutazioni a carico di questa proteina. Di conseguenza, lo scopo del nostro progetto è quello di identificare i meccanismi regolatori coinvolti nel "trafficking" e nella localizzazione di ATP7B, e di determinare la loro importanza nell'insorgenza della Malattia di Wilson. Quindi, intendiamo ricorrere alle nostre competenze ed a strumenti tecnologicamente avanzati, presenti sia nel nostro laboratorio che al TIGEM, non solo per fornire adeguate risposte a queste domande, ma anche per trovare delle molecole che potranno essere utilizzate per correggere il trasporto di ATP7B, ergo, per sviluppare nuove strategie per curare la Malattia di Wilson.