PATOGENESI DELLA SORDITÀ EREDITARIA: RUOLO DELLE CONNESSINE NELL’ORECCHIO INTERNO PER LO SVILUPPO DEL SENSO DELL’UDITO

La sordità ereditaria è un difetto sensoriale di origine genetica e rappresenta il 60% dei casi di sordità alla nascita. La causa più comune di sordità ereditaria è l’alterazione di geni per la sintesi delle connessine, proteine che formano veri e propri canali attraverso cui le cellule comunicano tra loro attraverso lo scambio di zuccheri e altre molecole come lo ione calcio. Nell’organo di Corti, la porzione dell’orecchio interno che converte gli stimoli sensoriali in segnali elettrici per il cervello, queste proteine sono normalmente espresse da cellule non sensoriali che supportano e nutrono le cellule sensoriali. In assenza di connessine, viene quindi meno la funzione di sostegno essenziale per la sopravvivenza delle cellule sensoriali. Nella maggior parte dei casi, le connessine associate a sordità ereditarie sono la 26 (Cx26 ) e la 30 (Cx30). Grazie al supporto di Telethon, il nostro laboratorio ha studiato le connessine e ha sviluppato strumenti e metodologie promettenti in vista di una cura per la sordità di origine genetica dovuta a mutazioni di queste proteine. Abbiamo scoperto i meccanismi fondamentali con cui le cellule non sensoriali parlano tra loro, scambiando segnali sotto forma di onde di concentrazione intracellulare di calcio. L’assenza di questi segnali comporta la sordità a certe frequenze sonore nel modello animale, che pensiamo possa però recuperare la normale funzione uditiva grazie all’inserimento di geni Cx26 o Cx30 sani nell’orecchio interno prima che l’organo di Corti degeneri. Obiettivo di questo progetto è dimostrare nel modello animale la fattibilità della terapia genica, ossia del trasferimento di una versione sana dei geni per le connessine attraverso un particolare tipo di vettore virale, chiamato virus adeno-associato bovino (BAAV). Questo vettore è infatti in grado di infettare in modo efficiente le cellule non-sensoriali, nelle quali devono essere espresse connessine funzionali, lasciando inalterate le cellule sensoriali che normalmente non esprimono connessine. Produrremo dunque nuovi BAAV che potranno sostenere l’espressione della connessina quando iniettati nell’orecchio interno degli animali modello. In parallelo, continueremo a studiare i meccanismi con cui un mancato flusso di ioni calcio impedisca il normale sviluppo dell’organo di Corti e, con il supporto di sofisticati algoritmi, come le mutazioni nelle connessine ostacolino il corretto scambio di ioni e mediatori chimici tra le diverse cellule dell’orecchio.