Patogenesi molecolare della MNGIE (Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalomyopathy – Encefalomiopatia Mitocondriale Neuro-Gastro-Intestinale)

La MNGIE (Encefalomiopatia Mitocondriale Neuro-Gastro-Intestinale) e una rara malattia ereditaria (autosomica recessiva), caratterizzata da gravi sintomi neuromuscolari e gastrointestinali che iniziano in eta adolescenziale e progrediscono per decenni. Molti pazienti muoiono in eta giovanile. Nel 1999 e stato identificato il gene-malattia che codifica per l enzima timidina fosforilasi. Mutazioni in questo gene causano la perdita dellattivita enzimatica e quindi un aumento di timidina ed uridina nel plasma. Probabilmente questi eventi sono responsabili per l accumulo secondario di errori nel DNA mitocondriale, una piccola molecola di DNA fondamentale per il fabbisogno energetico delle cellule. La timidina einfatti una delle lettere necessarie per la sintesi del DNA e un suo sbilanciamento puo risultare tossico. Non e pero' noto come laumento dei livelli di timidina possa indurre alterazioni del DNA mitocondriale in questi pazienti. Questo progetto ha lo scopo di indagare gli effetti delle mutazioni nel gene MNGIE in tre modi:1) studiando i tessuti autoptici di pazienti MNGIE, e tessuti derivati da modelli animali della malattia, per caratterizzarne le alterazioni istologiche, biochimiche e genetiche.2) crescendo linee cellulari normali di cute esposte ad alte concentrazioni di timidina ed uridina per indurre gli effetti tossici sul DNA mitocondriale.3) misurando i livelli di timidina ed uridina nei tessuti autoptici di pazienti MNGIE e dei modelli animali per verificare se un loro sbilanciamento induce difetti del DNA mitocondriale.Questi studi potrebbero suggerire una terapia efficace, al momento solo sintomatica. Se gli esperimenti dimostrano che laumento della timidina e dell uridina e tossico, potrebbero essere sperimentati farmaci che abbassano i livelli plasmatici di queste sostanze. Inoltre, mediante un trapianto di midollo osseo, potrebbero essere introdotte cellule con normale attivita enzimatica.