Patogenesi molecolare della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT) associata a mutazioni del gene della calsequestrina

Il progetto che intendiamo svolgere riguarda lo studio e la comprensione dei meccanismi di una forma ereditaria di morte cardiaca improvvisa giovanile, la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT). In particolare intendiamo studiare cosa accade nel cuore dei soggetti portatori di mutazioni a carico del gene CASQ2 che codifica per la calsequestrina cardiaca. Questa proteina funge da “legante” del calcio intracellulare controllando in questo modo le concentrazioni di questo ione che e' fondamentale per il mantenimento della contrattilita' cardiaca e del regolare battito cardiaco. I soggetti portatori di mutazioni del gene CASQ2 manifestano aritmie anche fatali durante sforzo fisico o emozioni improvvise. Lo scopo di questo progetto sara' raggiunto tramite la collaborazione fra il gruppo clinico e molecolare (Pavia) che ha grande esperienza nella diagnosi e cura di pazienti con CPVT e il gruppo di fisiologi (Padova) leaders a livello internazionale nella ricerca sulla proteina che causa la malattia in oggetto. In particolare le attivita' previste riguardano: 1) identificazione delle mutazioni di CASQ2 e raccolta delle caratteristiche cliniche dei pazienti per correlare il dato molecolare (genotipo) a quello clinico (fenotipo), 2) studi di struttura/funzione in vitro delle mutazioni di CASQ2, cioe' capacita' di legare lo ione calcio, localizzazione intracellulare della CASQ2 normale e mutata, etc., e 3) creazione di un modello transgenico con difetto di CASQ2 per caratterizzare il fenotipo clinico degli animali e le proprieta' elettrofiosiologiche delle loro cellule cardiache. In sintesi questo progetto e' volto a creare una struttura integrata di studio delle CPVT che si estenda dalla valutazione clinico-epidemiologica alla analisi in vitro per raggiungere lo scopo finale di meglio comprendere la fisiopatologia di questa malattia ed identificare nuove strategie terapeutiche e di prevenzione.