Polimerizzazione di Neuroserpina e neurodegerazione FENIB: meccanismo e processo d’inibizione

L’encefalopatia familiare con corpi d’inclusione di neuroserpina (FENIB) è una malattia genetica, caratterizzata da neurodegenerazione progressiva e demenza. FENIB è causata da mutazioni della proteina chiamata neuroserpina (NS). Queste mutazioni portano alla sua polimerizzazione e accumulo all'interno dei neuroni. Ad oggi, la mancanza di una cura per FENIB è principalmente dovuta I) all’ incompleta comprensione della struttura e della formazione dei polimeri di NS; II) alla scarsa conoscenza dei meccanismi di tossicità del polimero e III) alla mancanza di inibitori appropriati della polimerizzazione NS. Negli ultimi anni abbiamo già lavorato sulla polimerizzazione di NS chiarendone vari aspetti strutturali e biofisici. Recentemente, inoltre abbiamo identificato embelin (EMB) come la prima (e unico) molecola in grado di inibire la formazione di polimeri di NS e d provocare lo scioglimento di polimeri in vitro. Dati recenti indicano che la N-glicosilazione (una modificazione chimica delle proteine presente in cellule umane) gioca un ruolo chiave nella polimerizzazione NS. Finora la NS non glicosilata è stata lo standard per le analisi biochimiche; così, stiamo lavorando per creare un sistema di produzione di NS glicosilata (gNS). Ci proponiamo di eseguire studi biochimici e biofisici della gNS e di utilizzare gNS per una nuova serie di test di polimerizzazione alla ricerca di nuovi inibitori. Inoltre, eseguiremo un approccio sistematico di modifica chimica di EMB e parallelamente, identificheremo il sito di legame tra gNS e EMB e svilupperemo ulteriori modifiche di EMB per ottenere inibitori della polimerizzazione sempre più efficaci. Infine gli inibitori più promettenti saranno testati in modelli cellulari e murini di FENIB. Nel loro insieme, queste attività definiscono lo scopo principale di questo progetto: una ricerca e produzione razionale di inibitori sintetici della polimerizzazione NS che siano attivi in vitro e in vivo.