Proteina a-SMN o SMN assonale, nuova isoforma del gene survival motor neuron: suo ruolo nella patogenesi della Atrofia Muscolare Spinale (SMA) e nei meccanismi della assonogenesi

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una grave malattia dell’infanzia, caratterizzata da selettiva degenerazione motoneuronale. Il quadro clinico è costituito da una progressiva paralisi della muscolatura scheletrica che conduce nei casi più gravi ad insufficienza respiratoria e morte. La SMA è una delle cause genetiche più frequenti di mortalità infantile, e colpisce un bimbo su 6.000 nascite. Sebbene il gene responsabile della SMA (SMN o Survival Motor Neuron) sia stato identificato nel 1995, la patogenesi della malattia è ancora sconosciuta e non esistono terapie efficaci. Il nostro gruppo ha recentemente scoperto una nuova isoforma della proteina SMN, che abbiamo chiamato a-SMN (SMN assonale). a-SMN è progressivamente meno espressa nel corso dello sviluppo del midollo spinale e localizzata negli assoni dei motoneuroni. Inoltre, se trasfettata in motoneuroni in coltura, determina un mirabile effetto di stimolo alla crescita degli assoni. Poiché a-SMN è prodotta principalmente dal gene SMN1, il gene responsabile della SMA, questa nuova proteina SMN è un candidato naturale a svolgere un ruolo importante nel determinare la malattia umana. Partendo da questi presupposti, lo scopo di questa ricerca è di definire il ruolo di a-SMN nella patogenesi della SMA e nel complicato processo della crescita assonale. Per ottenere i nostri scopi ci proponiamo di: A) verificare l’espressione di a-SMN nei pazienti affetti da SMA; B) analizzare l'effetto di mutazioni puntiformi SMN1 di pazienti SMA sulla funzionalità di a-SMN; C) creare sistemi cellulari in vitro con sovra-espressione o al contrario con silenziamento dell'espressione di a-SMN; D) definire i geni o le proteine coinvolte da a-SMN nel processo di crescita assonale. Noi crediamo che il raggiungimento di questi obiettivi possa contribuire in modo rilevante alla conoscenza della patogenesi della SMA, e che questo sia il pre-requisito essenziale per la scoperta di una terapia efficace per questa terribile malattia.