Rapporti tra risposta a danni al DNA e attività di retroelementi nella patogenesi della sindrome di Aicardi-Goutières

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una malattia genetica rara che colpisce il cervello e causa sintomi neurologici gravi. La malattia è caratterizzata da un accumulo di calcio nelle cellule nervose che comporta grave ritardo psico-motorio ed epilessia sin dai primi mesi di vita, e dalla presenza di alti livelli di interferone-alfa nel liquido cerebro-spinale dei pazienti. La diagnosi è difficile perché la malattia è associata a un’attivazione del sistema immunitario incontrollata e diffusa, e quindi a frequenti episodi febbrili. Per questo l’AGS viene spesso confusa con un’infezione virale congenita. Il riconoscimento di acidi nucleici (i mattoncini base che compongono DNA e RNA) da parte dell’immunità innata (l’insieme di processi e meccanismi di difesa cellulare messi in atto dall’organismo contro gli agenti patogeni) è la nostra principale difesa contro le infezioni virali. Tuttavia, gli stessi sensori di acidi nucleici sono anche responsabili di alcune malattie autoimmuni, come probabilmente accade nella AGS. Mutazioni che causano AGS colpiscono infatti 7 geni coinvolti nel metabolismo o nel riconoscimento degli acidi nucleici. Alcuni studi recenti indicano che queste mutazioni alterano il metabolismo di elementi originariamente derivati da virus ma che sono parte integrante del genoma umano, inducendo così l’attivazione cronica del meccanismo di difesa cellulare. La connessione tra questi due processi non è ancora chiara, per questo motivo il loro studio approfondito sarà l’obiettivo di questo progetto. In precedenza abbiamo dimostrato che la funzione delle proteine che formano il complesso RNasi H2 (alterato in oltre il 60% dei pazienti AGS) è mantenuta in moltissimi organismi, dal lievito all’uomo. Questo suggerisce che è possibile utilizzare organismi modello semplici e facilmente manipolabili per studiare la patogenesi della malattia. Per fare ciò intendiamo produrre e caratterizzare linee cellulari del sistema nervoso e immunitario partendo da cellule staminali derivate da pazienti affetti da AGS, e identificare i diversi tipi di acidi nucleici presenti nelle cellule responsabili della risposta immunitaria innata. Grazie a questo progetto auspichiamo di identificare potenziali bersagli terapeutici per questa malattia.