Regolazione delle risposte mediate dai linfociti T nei pazienti con sindrome di Hyper-IgE (HIES)

La sindrome da iper-IgE (HIES) è una rara malattia genetica causata da un difetto del "Trasduttore di segnale e attivazione della trascrizione (STAT) 3", che svolge un ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie contro i patogeni. I pazienti con HIES hanno infatti da un lato una risposta inefficiente contro agenti patogeni opportunistici e soffrono di conseguenza di infezioni ricorrenti. Questo difetto immunologico è causato da una produzione insufficiente di due mediatori solubili, chiamati Interleuchina (IL) -17 e IL-22, da una classe centrale di cellule immunitarie, i linfociti T CD4 +. D'altra parte, come indicato anche dal nome della malattia, i pazienti con HIES hanno una produzione di anticorpi esagerata di immunoglobuline di classe E (IgE), che inducono reazioni allergiche come l'eczema. Questo secondo difetto immunologico è anche la conseguenza di una funzione inappropriata dei linfociti T CD4 +, poiché quest'ultimi possono anche produrre mediatori solubili, chiamati IL-4 e IL-21, che inducono la produzione di IgE. In questo progetto, studieremo i meccanismi cellulari e molecolari che portano alla produzione incontrollata di IgE in assenza di STAT3 nei linfociti T CD4 + da pazienti HIES e in topi da laboratorio che non hanno il gene STAT3, per capire se bloccando IL-4 o IL-21 con specifici anticorpi si possa ridurre la produzione di IgE e di conseguenza probabilmente anche l'insorgenza di eczema nei pazienti con HIES. Inoltre, proveremo a espandere ed “educare” i linfociti T CD4 + da pazienti HIES e topi privi di STAT3, che riconoscono i patogeni opportunistici rilevanti, per produrre IL-22 e/o IL-17 in modo stabile. Queste cellule modificate potrebbero quindi essere reinfuse negli stessi pazienti per migliorare il controllo delle infezioni opportunistiche. Oltre a questi possibili impatti clinici futuri, questo progetto migliorerà significativamente la nostra comprensione del ruolo di STAT3 nei linfociti T CD4 + e nel sistema immunitario.