RNA lungo non codificante antisenso naturale PHOX2B-AS1: un possibile bersaglio terapeutico nella sindrome da ipoventilazione centrale congenita?

La sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS) è una malattia neurologica neonatale rara e devastante: è caratterizzata da un difetto del controllo della respirazione da parte del sistema nervoso autonomo, essenziale durante il sonno, in associazione a sintomi di una più generalizzata disfunzione autonomica. Generalmente questi bambini presentano una respirazione normale quando svegli, mentre ipoventilano durante il sonno. Nessun trattamento farmacologico è risultato finora efficace: l’unica opzione disponibile è rappresentata dai supporti per la ventilazione meccanica. Nei pazienti sono state identificate mutazioni in eterozigosi nel gene PHOX2B, che codifica per un fattore di trascrizione essenziale per lo sviluppo del sistema nervoso autonomo, che provocano l’espressione di proteine mutate con attività tossica. Analisi bioinformatiche e dati preliminari hanno permesso di identificare un RNA lungo non codificante (PHOX2B-AS1), trascritto in direzione opposta e parzialmente complementare al trascritto del gene PHOX2B, in grado di promuovere la produzione della proteina PHOX2B. Il nostro progetto si propone di valutare il ruolo di PHOX2B-AS1 nella patogenesi della CCHS e gli effetti della sua modulazione sull’espressione delle proteine normali e mutate. Per perseguire questo obiettivo il nostro gruppo di ricerca si avvarrà di culture neuronali umane differenziate da cellule staminali ottenute riprogrammando fibroblasti di pazienti affetti da CCHS. I risultati di questa ricerca permetteranno di valutare se PHOX2B-AS1 possa essere identificato come nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della CCHS.