Ruolo dei prodotti di ossidazione della cardiolipina nella sindrome di Barth.

La sindrome di Barth (BTHS), altrimenti detta 3-metilglutaconico aciduria di Tipo 2, è una condizione rara, X-linked recessiva, metabolica e multi-sistemica, frequentemente letale, ad esordio infantile, caratterizzata da cardiomiopatia spesso dilatativa, miopatia scheletrica, neutropenia, ritardo della crescita, alterazioni mitocondriali. La BTHS è causata da difetti del gene TAZ, localizzato sul cromosoma sessuale X, che codifica la tafazzina, un enzima coinvolto nel metabolismo della cardiolipina, il principale fosfolipide mitocondriale. La sindrome colpisce quasi esclusivamente i maschi, mentre le madri portatrici delle alterazioni del gene TAZ sono sane ed asintomatiche. Poiché è noto che nella BTHS vengono prodotti elevati livelli delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), in questo progetto ci proponiamo di esaminare in che modo i ROS modificano la cardiolipina e di individuare specificatamente le specie ossidate presenti nel modello animale BTHS. Per la precisa identificazione delle specie, si farà riferimento a standard di prodotti ossidati della cardiolipina, che verranno sintetizzati, isolati e purificati in vitro. I livelli di cardiolipina ossidata verranno determinati nei mitocondri isolati dal muscolo cardiaco degli animali BTHS mediante analisi di spettrometria di massa MALDI-TOF. Nel nostro sistema sperimentale verranno inoltre studiati gli effetti dell’elamipretide (o bendavia), una nuova molecola che stabilizza la cardiolipina delle membrane mitocondriali. Essa viene attualmente utilizzata in trials clinici di alcune malattie mitocondriali e sembra essere in grado di alleviare l’affaticamento muscolare nei pazienti BTHS. Ci proponiamo quindi di valutare gli effetti del bendavia sui fenomeni ossidativi della cardiolipina nei cardiomiociti BTHS. Una migliore comprensione dell’impatto dei fenomeni ossidativi nella fisiopatologia della BTHS può contribuire allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici e cura della malattia.