Ruolo dei recettori purinergici nella mielinizzazione: implicazioni terapeutiche per il trattamento della neuropatia periferica Charcot-Marie-Tooth 1A

Questo progetto ha l’obiettivo di trovare applicazioni terapeutiche per la malattia Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A). Questa patologia neuromuscolare è la forma più comune di CMT ed è stato riscontrato che nella maggior parte dei casi è associata ad una duplicazione del gene PMP22, che causa una sovraespressione, cioè una eccessiva produzione, della proteina corrispondente. Le caratteristiche cliniche comprendono debolezza distale e simmetrica delle estremità inferiori, deperimento dei muscoli dei piedi e delle gambe e crescente difficoltà di deambulazione. La lenta velocità di conduzione dei nervi è causata da demielinizzazione del nervo periferico. Sebbene il difetto genetico sia noto, i meccanismi molecolari alla base di CMT1A devono essere ancora chiariti e al momento non è disponibile alcuna terapia. Il gruppo di Santina Bruzzone ha scoperto che un eccesso di PMP22 causa la sovraespressione del recettore delle purine del tipo P2X7 nelle cellule di Schwann derivate da pazienti con CMT1A e, di conseguenza, altera l’omeostasi del calcio intracellulare che è regolata da questo recettore. Con questo progetto, i ricercatori verificheranno la possibilità di correggere queste alterazioni biochimiche in un modello animale, un tipo di ratto con mutazione della PMP22 e caratteristiche patologiche che ricordano la patologia umana CMT1A. Nello specifico, lo studio verificherà l’efficacia di un antagonista del recettore purinergico P2X7 nel ripristinare i normali livelli della concentrazione intracellulare di calcio e il processo di mielinizzazione“in vitro” in colture di cellule di Schwann e “in vivo” nel ratto CMT1A. Verranno anche testati altri composti che modificano i livelli intracellulari di piccole molecole importanti nella trasmissione del segnale dei recettori purinergici. L’uso di questi composti, alcuni dei quali sono farmaci già in uso per altre patologie umane, potrebbe costituire il primo trattamento che mira a correggere un meccanismo patogenetico alla base della demielinizzazione nella CMT1A e aprire nuove opportunità terapeutiche per questi pazienti.