Ruolo del sistema ubiquitina/proteasoma nella degenerazione dei motoneuroni in modelli in vitro ed in vivo di sclerosi laterale amiotrofica familiare

Una caratteristica comune a molte malattie neurodegenerative, fra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è la presenza di accumuli intraneuronali di proteine abnormi, che resistono ai meccanismi di degradazione proteica e provocano un malfunzionamento dei neuroni. Sulla base di recenti scoperte nella malattia di Huntington, nelle eredoatassie e nella malattia di Kennedy (una forma ereditaria di atrofia muscolare bulbo-spinale), abbiamo ipotizzato che la formazione di aggregati nella SLA possa essere dovuta ad un difetto del sistema ubiquitina/proteasoma di degradazione delle proteine. A questo scopo, valuteremo le alterazioni del proteasoma in topi transgenici che sovraesprimono una forma mutata della superossido dismutasi 1 umana (SOD1), un enzima che ha normalmente funzioni antiossidanti ed è mutato in alcune forme familiari di SLA. Verranno eseguite analisi morfologiche e biochimiche per caratterizzare la composizione degli aggregati e le loro interazioni col proteasoma. I risultati saranno convalidati ed estesi da studi paralleli condotti su una linea immortalizzata di motoneuroni che sovraesprimono SOD1 mutata. Infine, sui topi e sulle colture verranno effettuati trattamenti con inibitori del proteasoma, allo scopo di verificare se un malfunzionamento del proteasoma può accelerare il danno motoneuronale. Questi esperimenti serviranno a chiarire il ruolo di una disfunzione del proteasoma nella degenerazione motoneuronale, e a porre le basi per nuove strategie terapeutiche per la SLA basate sulla modulazione dell'attività del proteasoma.