Ruolo del traffico intracellulare nella patogenesi delle malattie da prione

Le malattie da prione sono disordini neurodegenerativi incurabili di origine ereditaria o infettiva. Esse hanno avuto un grande impatto in Europa e recentemente negli USA a causa della epidemia di encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e della sua possibile trasmissione agli uomini. Le forme genetiche, Creutzefzldt-jakob (CJD), Gersmann-Straussler-Scheinker (GSS) ed Insonnia Familiare Fatale (FFI), si manifestano in eta' adulta e sono caratterizzate da demenza e perdita progressiva delle funzioni motorie e cognitive con morte in pochi mesi o anni. Queste malattie possono essere incluse nella famiglia dei disordini neurologici amiloidogenici (come il morbo di Alzheimer) caratterizzati da degeneraione spongiforme del cervello e deposizione di placche amiloidi. La causa primaria della neurodegenerazione presente in tutte queste patologie non e' stata ancora individuata, ma noi pensiamo che esista un meccanismo comune.La malattia genetica da prione e' legata a mutazioni di un gene situato sul cromosoma 20, che codifica per la proteina PrPc, una normale proteina cellulare dalla funzione sconosciuta, che puo subire una transizione conformazionale nella isoforma patologica PrPSc. PrPSc catalizza la sua replicazione inducendo la conversione della proteina cellulare normale attraverso meccanismi ancora sconosciuti. Sulla base di nostri risultati preliminari e di alcuni dati presenti in letteratura, ipotizziamo che alterazioni nel traffico intracellulare di PrPc siano importanti sia nel processo di conversione che in difetti di funzione che porterebbero alla neurodegenerazione. Per queste ragioni, ci proponiamo di analizzare il metabolismo e il trasporto intracellulare di differenti mutanti patologici di PrP e di paragonarli con PrPc in un nuovo modello neuronale. Questo studio sara' utile per la comprensione della patogenesi non solo delle malattie da prione, ma anche di altri disordini neurodegenerativi e contribuira' allo sviluppo di nuove terapie e tecniche diagnostiche.