Ruolo della fosforilazione di MeCP2 e delle chinasi implicate nella sindrome di Rett e nell’encefalopatia epilettica infantile precoce-2

La sindrome di Rett (SR) è una grave malattia genetica caratterizzata dalla mancanza del linguaggio, dell'uso delle mani, da tratti autistici ed epilessia che, per frequenza, rappresenta la seconda causa di ritardo mentale femminile. A tutt'oggi esistono solo trattamenti sintomatici, ma lo sviluppo di un modello murino ha dimostrato che, non essendoci neurodegenerazione, i sintomi possono essere curati. Pur non fornendo un approccio terapeutico, questo modello prova che una migliore conoscenza dei processi fisio-patologici della malattia può portare a strategie curative. E' quindi importante identificare le proteine che regolano l'attività di MeCP2, la proteina solitamente mutata nella SR, per poterle modulare farmacologicamente così da eliminare le disfunzioni causate dalla MeCP2 mutata. Il nostro progetto si inserisce esattamente in questo contesto prevedendo lo studio, sia nel cervello sano che affetto dalla SR, del ruolo svolto dalle proteine CDKL5 e HIPK2, due regolatori di MeCP2 da noi recentemente identificati. E' importante osservare che le mutazioni in CDKL5 provocano ritardo mentale ed epilessia. Analizzeremo il ruolo di CDKL5 per sé e in funzione di MeCP2 nel cervello, mediante tecniche di eliminazione di CDKL5 sia nei neuroni che in embrioni di topo manipolati. Relativamente ad HIPK2, abbiamo scoperto che è in grado di fosforilare, in cellule in cultura, la proteina MeCP2 nella serina 80, ovvero di indurre una delle principali modificazioni di MeCP2 presente nei neuroni a riposo. Valuteremo, quindi, se HIPK2 sia il principale responsabile di questa modificazione nel cervello. Inoltre, studieremo il ruolo di questa fosforilazione nel legame di MeCP2 a specifici geni e nel funzionamento neuronale. I nostri studi aiuteranno a comprendere i meccanismi con cui alcune mutazioni di MECP2 e CDKL5 causano ritardo mentale e speriamo possano aiutare lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la SR e le patologie associate.