Ruolo della nebulina nella miopatia nemalinica.

Il funzionamento del muscolo scheletrico dipende dal preciso assemblaggio e mantenimento delle proteine strutturali e regolatorie che formano i sarcomeri, l'unitá contrattile delle miofibrille. La nebulina, proteina che copre l'intera lunghezza del sarcomero, copre un ruolo critico come dimostrato dalla presenza di mutazioni nel gene della nebulina che risultano nella miopatia nemalinica (MN), una malattia neuromuscolare caraterizzata da debolezza muscolare e dalla presenza all'interno delle fibre muscolari di strutture bastoncellari denominate corpi di nemalina (CN). Comprendere il ruolo della nebulina é quindi la chiave per lo sviluppo di potenziali terapie per tale miopatia. Abbiamo generato topi nebulina-deficenti (KO), in cui si é rivelato il ruolo critico della nebulina sia nella regolazione della lunghezza del filamento sottile che nel mantenimento della struttura muscolare scheletrica durante la contrazione. I nostri studi hanno rivelato l'importante ruolo della nebulina a livello della linea Z, il complesso multiproteico localizzato ai lati dell'unitá sarcomerica, dove gioca un ruolo chiave nella struttura e funzione del muscolo scheletrico. Inoltre, i topi KO sviluppano delle progressive anomalie a livello della linea Z e presentano anche delle strutture rassomiglianti i CN. Purtroppo, una precoce mortalitá dei topi, non ha reso possibile l'ulteriore analisi del fenotipo. Per comprendere maggiormente il ruolo della nebulina nella regolazione della lunghezza del filamento sottile, della contrazione muscolare, e della struttura e signaling della linea Z, eseguiremo sia ulteriori studi sui topi KO che la generazione di nuovi modelli murini di mutanti nebulina, che permetteranno di studiare in maggior dettaglio la funzione della nebulina. Con quest'ultimi sará possible mimare le mutazioni geniche presenti in pazienti con MN fornendo cosí importanti mezzi sia per lo studio della malattia che per uno sviluppo futuro di potenziali terapie cliniche per la MN.