Ruolo dell’autofagia nelle malattie muscolari

L'autofagia è un percorso catabolico evolutivamente conservato negli organismi eucarioti che permette alle cellule di eliminare rapidamente strutture indesiderate che vengono a formarsi al loro interno, quali aggregati proteici tossici, organuli danneggiati ed agenti patogeni, quali virus e batteri. Il meccanismo autofagico procede attraverso la generazione di vescicole a doppia membrana, gli autofagosomi, in grado di trasferire al lisosoma tali porzioni cellulari destinate alla degradazione. L'autofagia è coinvolta nella morte, proliferazione e differenziamento cellulare, e l'attività degradativa sopra descritta è essenziale per la morfogenesi dei tessuti ed, in generale, per la salute umana. Infatti, difetti dell'autofagia sono stati osservati in molte malattie infettive ed autoimmuni, nei tumori ed in disordini neurodegenerative e dell'apparato degradativo cellulare incentrato sul lisosoma. Al contrario, poco è noto sul possibile coinvolgimento dell'autofagia nelle distrofie muscolari e nelle miopatie ereditarie. Risultati recentissimi in modelli animali per la miopatia di Bethlem e la distrofia muscolare congenita di Ullrich, mostrano la persistenza di organuli danneggiati e spontanea morte cellulare (due tipiche caratteristiche di queste patologie muscolari) associata a difetti dell'autofagia. La sua riattivazione mediante una sottoposizione degli animali a dieta ipoproteica è sufficiente a ripristinare la sopravvivenza muscolare e migliorare sensibilmente le manifestazioni patologiche. Mediante questo progetto, caratterizzato da numerosi approcci sperimentali, intendiamo 1) studiare la regolazione dell'autofagia in condizioni fisiologiche e patologiche in modelli cellulari e animali; 2) identificare strategie terapeutiche e molecole innovative che consentano la modulazione dell'autofagia in patologie genetiche muscolari; 3) isolare e caratterizzare difetti dell'autofagia in pazienti di miopatie ereditarie e distrofie muscolari.