Ruolo delle mutazioni nei geni delle sinapsine nell’epilessia e nell’autismo

L’epilessia colpisce più dell'1% della popolazione mondiale e ha esordio più frequente nell’infanzia e nell’adolescenza; l’autismo (ASD) colpisce un bambino su 1000 e si manifesta tra il secondo e il terzo anno di vita con comportamenti ripetitivi, problemi nell’apprendimento e nello sviluppo del linguaggio. Il periodo in cui compaiono le due patologie coincide con il periodo di sviluppo in cui si rimodellano i circuiti neuronali in base all’esperienza e ciò suggerisce un possibile meccanismo comune alla base delle due malattie che sono spesso associate. Sia le crisi epilettiche che i difetti comportamentali dell’ASD sono manifestazioni di anomalie presenti a livello dei circuiti corticali. Le due patologie hanno una forte componente genetica e negli ultimi anni si sono identificate anomalie in alcuni geni per proteine sinaptiche. In una forma di epilessia familiare con esordio nelle prime decadi di vita è stata identificata una mutazione non-senso nel gene codificante per la sinapsina I, una proteina delle vescicole sinaptiche. Più recentemente, ulteriori 13 mutazioni per i geni delle sinapsine I, II e III sono state caratterizzate nell’epilessia e nell’ASD, in parte nel precedente progetto Telethon, ed in parte in collaborazione con il laboratorio dei dott. Cossette e Rouleau a Montreal, Canada. Tali scoperte identificano per la prima volta forme di epilessia umana e ASD su base genetica con un difetto in una proteina delle vescicole sinaptiche. Gli scopi del presente progetto sono: (1) studiare le proprietà dei prodotti dei geni mutati per la sinapsina umana per contribuire a spiegare la patogenesi delle malattie; (2) caratterizzare a livello cellulare e del circuito neuronale i meccanismi alla base dell’epilessia e dell’ASD in topi geneticamente modificati in cui siano inattivati uno o più geni per la sinapsina; (3) identificare farmaci antiepilettici attivi in questa forma di epilessia che permettano strategie terapeutiche più mirate.