Ruolo di apratassina e apratassina nelle rotture del DNA a singolo filamento e nella neurodegenerazione

Nell’uomo le malattie causate da mutazioni nei geni coinvolti nella risposta al danno al DNA e nel successivo riparo sono caratterizzate da difetti nello sviluppo e nel mantenimento del sistema nervoso. Solo recentemente sono state identificate malattie con difetto nel riparo delle rotture a singolo filamento; si tratta di atassie spinocerebellari pure, senza coinvolgimento di altri organi. Queste malattie (specificamente l’Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 1 e 2 – AOA1 e AOA2) possono costituire un ottimo modello per la comprensione dei meccanismi biologici che legano il danno al DNA alla neurodegenerazione. Lo scopo di questo progetto è la definizione del ruolo dell’apratassina e della senataxina, due proteine recentemente identificate come difettive nei pazienti AOA1 e AOA2, nel riparo del danno al DNA. Ci proponiamo di trattare le cellule di questi pazienti, e dei loro familiari portatori e normali per le mutazioni dei geni APTX e SETX, con sostanze che inducono o inibiscono differenti tipi di danno al DNA. Studieremo anche, attraverso l’utilizzo di moderne tecniche di proteomica, le interazioni delle due proteine fra loro e con altre proteine coinvolte nella risposta al danno. Ci aspettiamo di arrivare a comprendere meglio perché le cellule neuronali difettive per il riparo del DNA vanno incontro a una grave apoptosi che risulta infine in neurodegenerazione.