Ruolo di p63 e dei suoi omologhi nella sindrome EEC: meccanismi molecolari ed effetti in vivo

La EEC (ectrodattilia, displasia ectodermica, labbro leporino) e' una malattia genetica autosomica dominante, caratterizzata da displasia ectodermica e malformazioni del massiccio facciale. La displasia ectodermica colpisce: l'epidermide, i capelli, le unghie e i denti. Varie mutazioni nel gene che codifica per la proteina p63 sono state identificate in nove pazienti affetti da questa sindrome. Il gene che codifica per p63 e' stato recentemente clonato ed ha una sequenza altamente omologa ai geni p53 e p73. Il gene p53 e' un noto gene oncosoppressore. I geni che codificano per p63 e p73 possono dare origine a varie proteine, ognuna delle quali puo' (forme TA) o meno (forme deltaN) contenere un dominio di transattivazione ed essere quindi in grado di controllare l'espressione di altri geni. Recenti studi sembrano indicare che contrariamente a p53, p63 e p73 sono importanti nella regolazione del differenziamento e dello sviluppo embrionale. Questo progetto ha lo scopo di investigare la funzione di p63 nel differenziamento e di conseguenza il suo ruolo nella patogenesi della EEC. In questo progetto ci proponiamo di raggiungere i seguenti obiettivi: 1- capire la regolazione di base e i meccanismi molecolari di azione di p63 e p73; 2- chiarire il ruolo di questi geni nello sviluppo embrionale; 3- capire i meccanismi patogenetici attraverso i quali le mutazioni di p63 determinano il fenotipo osservato nella EEC. La comprensione di questi meccanismi e' di fondamentale importanza per comprendere come mutazioni puntiformi di un singolo gene portino ad alterazioni cosi' gravi dello sviluppo di alcuni tessuti. Questa e' una base di partenza essenziale per poter successivamente studiare nuovi approcci terapeutici in grado di migliorare la condizione dei pazienti.