Ruolo di p63 nell’epidermide normale e nelle displasie ectodermiche

Le displasie ectodermiche (ED), malattie autosomico-dominanti caratterizzate da anomalie cranio-facciali, sono causate da mutazioni del gene p63. Al momento non sono presenti cure per i pazienti affetti da queste malattie. Mutazioni nel dominio di legame al DNA di p63 sono state identificate in pazienti affetti da EEC, mentre il dominio di interazione proteina-proteina (SAM) risulta mutato nella sindrome di Hay Wells (AEC). p63, un membro della famiglia genica di p53, codifica sei diverse proteine. Le isoforme trascrizionalmente attive (TA) possono attivare molti dei geni bersaglio di p53, inducendo apoptosi e arresto della proliferazione cellulare. Al contrario le isoforme mancanti dell’estremità amino-terminale (DeltaN), si comportano come dominanti negativi. p63 è espresso nello strato basale dell’epidermide e nella cresta ectodermica apicale, un epitelio essenziale per la morfogenesi dell'arto. Il fenotipo dei topi che presentano una delezione del gene p63, così come le caratteristiche delle suddette patologie, hanno dimostrato che p63 è un importante regolatore trascrizionale per lo sviluppo degli arti, della struttura cranio-facciale e degli epiteli durante l'embriogenesi. I meccanismi molecolari attraverso cui p63 controlla il differenziamento e il programma di morte dei cheratinociti sono ancora scarsamente caratterizzati. Lo scopo di questo progetto è quindi studiare i meccanismi molecolari di regolazione di p63 ed il ruolo delle forme TA e DeltaN nel differenziamento epidermico e nella patogenesi delle malattie ED. Gli obiettivi principali del nostro progetto sono: 1. Identificazione e caratterizzazione di nuove mutazioni sul gene codificante per p63. 2. Studio dei geni regolati trascrizionalmente da TAp63 e DeltaNp63 e dai mutanti. Regolazione dei livelli proteici di p63 a dei mutanti sia da parte delle E3 ligasi che da parte dei micro RNA. 3. Generazione di modelli animali per lo studio delle malattie di ED.