Ruolo e instabilità del DNA nel locus genico responsabile della malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una rara malattia neurodegenerativa di origine genetica. Il gene HTT mutato che causa la malattia è caratterizzato dalla presenza di una sequenza di DNA, formata dai nucleotidi CAG, ripetuta in modo anomalo, più di 35 volte. Il gene così mutato produce una proteina (chiamata huntingtina) aberrante e difettosa. Il numero delle ripetizioni CAG può aumentare nei neuroni cerebrali durante la vita del paziente, a causa della instabilità del tratto stesso di sequenza ripetuto. Nell'uomo, il tratto di CAG ripetuto può avere nella parte finale delle varianti a livello di alcune triplette di nucleotidi. Ne consegue che in alcuni pazienti la sequenza finale del tratto ripetuto è CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG(n)-CAA-CAG, in altri è .CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG(n)-CAG-CAG, e in altri ancora è CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG(n)-CAA-CAG-CAA-CAG. È dimostrato che in presenza di queste varianti la malattia cambia radicalmente le sue manifestazioni, ma per motivi ad oggi sconosciuti. Il nostro gruppo di ricerca ha ipotizzato che le variazioni nucleotidiche sopra descritte influenzino la capacità del tratto ereditato ripetuto di CAG di espandersi ulteriormente nel tessuto cerebrale. In questo progetto studieremo l’ipotesi secondo la quale il tratto CAG patologico forma strutture di DNA secondario insolite, che rilasciano a loro volta piccole molecole circolari di DNA extra-cromosomico, possibilmente coinvolte nell’instabilità genomica alla base della variabilità nella malattia. Se l’ipotesi sarà dimostrata, questi meccanismi e molecole potrebbero diventare un nuovo bersaglio di intervento farmacologico o biomarcatori per la malattia di Huntington.